2-溴-4-硝基咪唑的合成

                                                                                                                                        郭冬初， 蔡亮，饶蕾蕾

浙江医药股份有限公司新昌制药厂，浙江 新昌 312500

摘要：咪唑类衍生物是重要的环氧树脂固化剂和医药中间体，2-溴-4-硝基咪唑是其中的代表性物质。以咪唑为原料，经过硝化、溴化、去溴反应得到产物，该路线具有操作方便，反应条件温和等优点，本文还通过实验研究，确定了较佳的工艺条件。

关键词：2-溴-4-硝基咪唑；硝化；溴化；去溴

               Synthesis of 2-bromo-4-nitroimidazole

Guo Dongchu, Cai Liang, Rao Leilei

Zhejiang Medicine Co., Ltd.Xinchang Pharmaceutical Factory, Xinchang 312500

Abstract：Imidazole derivatives were the important epoxy resin curing agent and medicine intermediates. 2-bromo-4-nitroimidazole was a representative member of the products. Starting from imidazole, 2-bromo-4-nitroimidazole was synthesized through nitration, bromination, debromination. The synthetic route has the advantages of convenient operation, mild reaction conditions and so on. Through the experimental research, the optimal condition for the synthesis 2-bromo-4-nitroimidazole were obtained.

Key words: 2-bromo-4-nitroimidazole; synthesis; nitration; bromination; debromination;

咪唑类衍生物是重要的环氧树脂固化剂和医药中间体，2-溴-4-硝基咪唑等产品是应用较广泛的中间体，尤其是2-溴-4-硝基咪唑，可用作合成多种药物、杀虫药等的中间体，应用在抗生素类药物中，此类药物具有良好的抗菌效果，是生产结核药物的重要中间体，在世界各国肺结核高发的态势下，研究开发此类中间体具有重要的社会经济价值。文献报道的方法采用咪唑为原料，经过硝化、重排、卤化等一系列反应得到最终产物2-溴-4-硝基咪唑。该合成路线存在硝基重排，这一步反应极易发生爆炸，无法工业化规模生产。而本文合成路线以咪唑为原料，经过溴化、去溴得到产物，该路线作方便，反应条件温和，经济效益良好等优点，克服了目标产物工业生产中的高风险等问题。本文还经实验优化，确定了较佳的工艺条件。

1 合成方法

 2-溴-4-硝基咪唑合成有如下两种路线，合成路线见图 1。其中传统的合成路线采用硝化、重排、卤化等一系列反应，如路线1所示，改进的合成路线以咪唑为原料，经过溴化、去溴得到，如路线2所示。

Scheme 1  Synthesis route of 2-bromo-4-nitroimidazole

2  实验方法

2.1  主要仪器与试剂

熔点用XT-4型双目显微熔点仪测定，温度计未经校正；红外光谱仪（Nicolet Imoact 410型）；核磁共振仪（Bruker ACF-300型，TMS为内标）；质谱仪（HP1100LC/MSD型）。所用试剂均为分析纯。

2.2  4-硝基咪唑

将13.6g咪唑慢慢加入装有22mL98％硫酸的四口烧瓶中，控制温度20℃以下，加完后室温搅拌30min，然后升温至45～55℃，缓慢滴加由12.8 mL 95％发烟硝酸和26.5 mL 20％发烟硫酸组成的混酸，滴加完毕后，升温至110℃反应1ｈ，结束后将反应液倒入冰水中，用氨水调节pH值至3～4，过滤，滤饼干燥后得白色粉末状固体4-硝基咪唑，收率89.6％，熔点310.6～310.9℃.1H-NMR:13.20（br,s,1H,NH）,8.29(s,1H,2-H),7.83(s,1H,5-H) 。

2.3  2,5-二溴-4-硝基咪唑

将4.0g4-硝基咪唑加入装有20mL水的四口烧瓶中，再加入6.8g碳酸氢钠,在冰水浴冷却下，缓慢滴加13.5g溴，滴完后，冰水浴下搅拌1h，然后升温至65℃反应6 h，结束后，冷至室温，调pH至2-3，有沉淀析出，过滤，水洗，真空干燥后得淡黄色粉末，收率63.2％，熔点229～230℃。1H-NMR:7.98(s,1H,NH)。

2.4  2-溴-4-硝基咪唑

将5.0g2,5-二溴-4-硝基咪唑加入装有25 mL冰醋酸的四口烧瓶中，在室温搅拌下，加入4.6g碘化钠和3.48g亚硫酸钠，然后升温至120℃反应24 h，结束后，旋蒸溶剂，再加入30 mL水溶解后，50 mL乙酸乙酯萃取，干燥，旋蒸溶剂后得黄色粉末，收率53.2%，熔点239～241℃。1H-NMR: 14.15 (br,s,1H,NH),8.46 (s,1H,2-H)。

3 结果与讨论

3.1 溴化反应原料配比对收率的影响

溴化反应是在水溶液中，滴加溴进行的反应，该反应主要影响因素是溴和4-硝基咪唑的用量，实验考察了溴和4-硝基咪唑原料摩尔比对收率的影响，结果如表1。

                    表1 原料配比对收率的影响

溴化反应在65 C°下进行，溴与4-硝基咪唑的摩尔比从1.1：1到1.4：1，结果如表1所示，结果表明溴和4-硝基咪唑的摩尔比大于1.2：1，收率在63%左右，再进一步增加溴量，收率变化不大，因此适宜的原料配比为1.2：1。

3.2去溴反应不同溶剂对收率的影响

去溴反应溶剂选择不同，收率也大不相同，实验考察了不同溶剂如二甲基甲酰胺（DMF），二甲基乙酰胺（DMA），N-甲基-2-吡咯烷酮（NMP），乙酸和水对收率的影响，结果如表2。

表2 不同溶剂对收率的影响

结果表明去溴反应在DMF中进展缓慢，获得51.0%的收率。在DMA去溴反应在16小时后收率只有13.4%。在NMP和水中都无反应发生，在以醋酸作为溶剂时在去溴反应在16 h和18h的收率都是53.2%，反应时间在16 h后再延长，收率不再变化。这些结果说明，最佳的反应溶剂是乙酸，在乙酸的去溴反应时间为16 h。

本文合成路线以4-硝基咪唑为原料，通过还原脱溴的策略来制备。这个路线安全，成本效益高，易于放大，优于其他先前报道的方法。公斤级放大规模该方法的验证，得到了与小试实验一致的收率，也说明该合成方法适用于工业应用。

参考文献

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简介：

姓名：郭冬初；性别：男；年龄：35岁；职称：工程师；研究方向：有机合成；从事工作：医药研发；