江苏省兴化市第三人民医院   朱俊

【摘要】：阿司匹林作为一种解热镇痛药上市100多年来，为人类的健康作出了巨大的贡献。本文分别从药学等角度对药物阿司匹林进行全面分析，并介绍了近年研究发现的一些新作用。  

【关键词】阿司匹林、药理作用、研究进展

阿司匹林Aspirin，化学名为2－（乙酰氧基）苯甲酸，又名醋酸柳、乙酰水杨酸。阿司匹林是一种白色晶体或晶体粉末，无臭、或微带醋酸臭，味微酸，遇湿气即缓缓水解成为水杨酸与醋酸。易溶于乙醇，能溶于氯仿或乙醚中，微溶于水或无水乙醚中。氢氧化碱溶液或碳酸碱溶液中溶解，但同时分解。

【药理】：

药动学

口服吸收迅速、完全，吸收好，在胃内已开始吸收，在小肠上部可吸收大部分。吸收率与溶解度、胃肠道pH有关。在胃液酸性环境为非解离型，但有刺激性，碱性胃液形成缓冲盐（水杨酸钠），可促进吸收且减少胃刺激。阿司匹林的缓冲剂或肠容制可以提高吸收率，但是治疗风湿性疾病无需应用此种特殊制剂而是需要长期给药。水杨酸抗炎作用的血药浓度是产生镇痛作用的6倍，这样高的血药浓度是由于体内肝酶系统的能力组限，而按零级动力学消除，半衰期延长为15-30小时，小剂量（镇痛）则按一级动力学消除，半衰期2-3小时。阿司匹林在吸收过程中和吸收后可被胃黏膜、血浆、红细胞及肝中的酯酶迅速水解为水杨酸，因此血浆中浓度低，血浆t½短（约15min）。主要以水杨酸盐的形式很快分布在全身各组织，可进入关节腔及脑脊液，并易通过胎盘。大部分（80%）水杨酸盐在肝通过与甘氨酸结合，小部分与葡萄糖醛酸结合，此结合物与少量（5%）水杨酸及龙胆酸自尿排泄，因此，口服剂量1g以下时只有小部分以水杨酸盐形式排泄。大剂量时则因肝的转化能力有限，有大量水杨酸经肾排泄，此时尿液的ph值变化可影响排泄速度，碱性尿可促进其分解，减少肾小管的重吸收而增加排泄，酸性尿则相反，故水杨酸类药物中毒时，可应用碳酸氢钠碱化尿液以加速其排泄。

药效学

 　　①镇痛作用：主要是通过抑制前列腺素及其他能使痛觉对机械性或化学性刺激敏感的物质(如缓激肽、组胺)的合成，属于外周性镇痛药。但不能排除中枢镇痛(可能作用于下视丘)的可能性；②消炎作用；确切的机制尚不清楚，可能由于本品作用于炎症组织，通过抑制前列腺素或其他能引起炎性反应的物质（如组胺）的合成而起消炎作用，抑制溶酶体酶的释放及白细胞活力等也可能与其有关；③解热作用：可能通过作用于下视丘体温调节中枢引起外周血管扩张，皮肤血流增加、出汗、使散热增加而起解热作用，此种中枢性作用可能与前列腺素在下视丘的合成受到抑制有关；④抗风湿作用：本品抗风湿的机制，除解热、镇痛作用外，主要在于消炎作用；⑤对血小板聚集的抑制作用：是通过抑制血小板的前列腺素环氧酶( prostaglandin cyclooxygenase)、从而防止血栓素A2(thromboxane A2TXA2)的生成而起作用(TXA2可促使血小板聚集)。此作用为不可逆性。

   【不良反应】 ：  

 一般用于解热镇痛的剂量很少引起不良反应。长期大量用药(如治疗风湿热)、尤其是当药物血浓度＞200μg／ml时则较易出现副作用。血浓度愈高，副作用愈明显。

    (1)较常见的有恶心、呕吐、上腹部不适或疼痛(由于本品对胃粘膜直接刺激引起)等胃肠道反应(发生率 3-9％)。

    (2)较少见或很少见的有(发生率＜3％)；①胃肠道出血或溃疡，表现为血性或柏油样便，胃部剧痛或呕吐血性或咖啡样物，多见于大剂量服药患者；据报道每天服用 4-6g者有 70％每天出血3-10ml，有溃疡形成者出血量可更多，并可引起失血性贫血；服用肠溶片剂很少有胃肠刺激反应；②支气管痉挛性过敏反应，表现为呼吸短促、呼吸困难或哮喘、胸闷；③皮肤过敏反应，表现为皮疹、荨麻疹、皮肤瘙痒等；④肝、肾功能损害，与剂量大小有关，尤其是剂量过大使血药浓度达  250μg／ml时易发生。损害均是可逆性的，停药后可恢复。

    (3)逾量或中毒表现：①轻度，即水杨酸反应(salicylism)，多见于风湿病用本品治疗者，表现为头痛、头晕、耳鸣、耳聋、恶心、呕吐、腹泻、嗜睡、精神紊乱、多汗、呼吸深快、烦渴、手足不自主运动(多见于老年人)、视力障碍等；②重度，可出现血尿、抽搐、幻觉、重症精神紊乱、呼吸困难、无名热等；儿童患者精神及呼吸障碍更明显；过量时实验室检查可有脑电图异常、酸碱平衡改变(呼吸性碱中毒及代谢性酸中毒)、低血糖或高血糖、酮尿、低钠血症、低钾血症及蛋白尿。 可引起胃肠道刺激,出血或不适,溶血性贫血,干扰血小板功能,血管神经性水肿,皮疹,哮喘,剂量过大有头晕,耳鸣,出汗,恶心,呕吐,精神失常或错乱,过度换气,神志不清,心源性虚脱,呼吸困难. 12岁以下儿童可能引起雷耶氏综合症,高尿酸血症,长期使用可引起肝损害。

  【相互作用】 ：   

 (1)与其他非甾体抗炎镇痛药同用时疗效并不加强，而胃肠道副作用(包括溃疡和出血)增加；此外，由于对血小板聚集的抑制作用加强，还可增加其他部位出血的危险。本品与对乙酰氨基酚长期大量同用有引起肾脏病变的可能。

    (2)与任何可引起低凝血酶原血症、血小板减少、血小板聚集功能降低或胃肠道溃疡出血的药物同用时，可有加重凝血障碍，引起出血的危险。

    (3)与抗凝药(双香豆素、肝素等)、溶栓药(链激酶、尿激酶)同用，可增加出血的危险。

    (4)尿碱化药(碳酸氢钠等)、抗酸药(长期大量应用)可增加本品自尿中排泄，使血药浓度下降。但当本品血药浓度已达稳定状态而停用碱性药物，又可使本品血药浓度升高到毒性水平。碳酸酐酶抑制药可使尿碱化，但可引起代谢性酸中毒，不仅能使血药浓度降低，而且使本品透入脑组织中的量增多，从而增加毒性反应。

    (5)尿酸化药可减低本品的排泄，使其血药浓度升高。本品血药浓度已达稳定状态的患者加用尿酸化药后可能导致本品血药浓度升高，毒性反应增加。

    (6)糖皮质激素(简称激素)可增加水杨酸盐的排泄，同用时为了维持本品的血药浓度，必要时应增加本品的剂量。本品与激素长期同用，尤其是大量应用时，当激素减量或停药时可出现水杨酸反应(salicylism)，甚至有增加胃肠溃疡和出血的危险。

    (7)胰岛素或口服降糖药物的降糖效果可因与大量本品同用而加强、加速。

    (8)与甲氨蝶呤(MTX)同用时，可减少甲氨蝶呤与蛋白的结合，减少其从肾脏的排泄，使血浓度升高而毒性反应增加。

(9)丙磺舒或磺吡酮(sulfinpyrazone)的排尿酸作用，可因同时应用本品而降低；当水杨酸盐的血药浓度＞50μg／ml时降低即明显，＞100-150μg／ml时更甚。此外，丙磺舒可降低水杨酸盐自肾脏的清除率，从而使后者的血药浓度升高。它与其他非激素类消炎药或糖激素类合用，有加强对胃的刺激作用。激素有一些降低水杨酸浓度的作用，二者合用后如停用激素，则血中水杨酸浓度升高而中毒。它有加强甲氨蝶呤、磺胺及丙戊酸的作用。它降低卡托普利的降压作用。用碳酸酐酶抑制剂治疗青光眼时，阿司匹林可促使发生代谢性酸中毒。乙醇可加强阿司匹林所致的出血时间延长及胃出血。它不能与抗凝药物合用。

【研究进展】：

近年来，关于阿司匹林可防治多种疾病的研究报告不断增多，这种老药物对下列疾病具有新的神奇的功效：

  　 一、糖尿病相关疾病

1.防治糖性白内障近年研究证实，阿司匹林有明显降低患者血糖水平、提高糖耐量和对胰岛素敏感性的能力。患者每日每公斤体重口服0.5～1.0毫克的阿司匹林，能够抑制血糖对晶体的损害，同时对眼底视网膜和基底膜以及其他组织脏器也有一定保护作用，可防止角膜组织僵硬，延缓老年性白内障的出现。如服用量控制在每公斤体重0.1～1.0毫克／日时，可使正常人白内障的发病率降低一半。     

    2.防治糖尿病性心脏病由于糖尿病患者体内凝血素的分泌量明显增高，所以糖尿病人死于心脏病的比例是非糖尿病患者的2～4倍。阿司匹林能阻止凝血素在体内合成，故能防治糖尿病引发的心脏病。美国《医师健康研究》揭示：服用阿司匹林的男性，心脏病发生率减少了44％，而患有糖尿病的男性，其心脏发病率的下降幅度更为明显。因此美国糖尿病协会建议：成年糖尿病患者应服用小剂量阿司匹林，以减少患心脏病的危险。

二、预防妊娠高血压综合征　

妊娠高血压综合征除了血压升高外，还可发展至先兆子痫而出现抽搐、昏迷等危重情况。国外研究表明，阿司匹林有预防孕妇发生妊娠高血压综合征的作用。服用阿司匹林组的孕妇中，仅有2人发生轻度高血压，其中1人要做剖宫产。而服用安慰剂的一组孕妇，有4人发生高血压，7人发生先兆子痫，1人发生子痫危象，有7人要做剖宫产。由于服用剂量小，故未发现对孕妇及胎儿有毒副作用。阿司匹林还可通过促进盆腔和子宫血液循环，提高不孕妇女受孕率，降低先兆子痫发生率而对胎儿无不良影响。

   　三、老年痴呆症　　  

   　美国研究发现，按时服用抗炎药物（阿司匹林类）治疗或预防其他疾患（如关节炎、心脏病）的患者，一般不会患老年痴呆症，阿司匹林不但有益于老年痴呆症病人，而且对老年健忘症患者也颇具疗效。美国科学家对５０００名６５岁以上的老人做了问询性调查，询问他们服用些什么药物，并对他们的精神能力进行了测试。３年之后的复查结果表明，止痛药和治疗风湿类的药品，特别是乙酰水杨酸能够把罹患早老性痴呆症的风险降低一半。“前提必须是在刚一出现痴呆的症状之前服药”，该课题研究项目负责人约翰·布赖特纳教授说。到底是阿司匹林抑制发炎的作用产生了效果，还是它改善了供血，原因尚不清楚。这个问题还有待继续研究。 　

 四、癌症　    

研究显示，非类固醇类抗炎药物（包括阿司匹林）具有防治各类肿瘤之功效，如结肠癌、食管癌及胃癌等等。哈佛大学医学院的一项研究显示，服用阿司匹林长达10～19年的人，结肠癌、直肠癌的发病率下降了30％；用药时间超过20年以上者，其发病率会下降44％之多。英国研究发现，一种名为ct的物质会促使前列腺癌生长，而阿司匹林能够阻断或者减弱它的作用。

    五、抗生素所致听力障碍研究表明：在使用氨基糖甙类抗生素时，合用阿司匹林会防止听力损害的发生。因阿司匹林被分解后，会变为水杨酸盐，它能阻止自由基的形成，从而预防抗生素所致耳聋的发生。

    六、抗衰除皱英国对500名25～35岁女性试验，长期服用阿司匹林者眼角出现皱纹较晚，而且皮肤显得光滑柔嫩。阿司匹林有可能成为一种廉价有效的防皱、保青春药物。

    七、改善老年男性性功能据最新资料报道，口服阿司匹林可明显降低阴茎内血液的凝固性，有助于改善老年男性的性功能。

    八、治疗艾滋病大多数研究艾滋病的专家认为，阿司匹林也许能在控制艾滋病的多药物疗法中起到重要作用。

九、降血压

   西班牙Hermida等进行的前瞻性研究显示，睡前服用阿司匹林具有轻度的降血压作用，而在早晨服药就没有类似的作用。 Hermida等研究了不同时间服用阿司匹林对血压的作用，他们将328例未经治疗的1级高血压病患者随机分成3组，监测患者给药当天和3个月后的48小时动态血压。

     ①单纯饮食控制组；

     ②饮食控制加清晨服用阿司匹林(100mg/天)组；

     ③饮食控制加睡前服用阿司匹林(100mg/天)组。

 结果显示，3个月后，单纯饮食控制组患者血压略有下降(<0.2mmHg，P＝0.648)，清晨服用阿司匹林组的血压轻度升高，睡前服用阿司匹林组的血压收缩压/舒张压 明显下降(6.8/4.6  mmHg，P<0.001)。睡前服用阿司匹林除了有心血管病二级预防作用之外，它还有利于控制轻度高血压患者的血压水平。

十、 保护心脏和血管 　　  

    在发生急性心肌梗塞的情况下，服用阿司匹林是一种速效救命的治疗方式。它能够使堵塞的血管重新畅通。这显然是一种“副作用”造成的：乙酰水杨酸抑制了能够在血管内结团并阻塞血管的血小板的形成。　　 

    经历一次心肌梗塞后，患者服用小剂量的阿司匹林，这样再次发作的风险就将明显降低。这显然不仅仅是因为阿司匹林能够抑制血小板的形成：美国研究人员估计，在心肌梗塞和动脉硬化加剧的情况下，血管里开始发生炎症--阿司匹林正好能够抑制炎症。科学家们在对２０万个病例作过分析后要求，身体健康但有发病危险因素的人（如吸烟者和糖尿病患者）也应该服用小剂量的阿司匹林，以便预防这些疾病。没有发病危险因素的完全健康的人，为了预防疾病而每天服用阿司匹林，但是大多数医生还是告诫人们不要这么做。

阿司匹林的上述新用途还有待进一步考察及评价，许多结果还必须通过进一步的研究得到证明，但却为今后的研究指明了方向。今后几年的研究将更能解释清楚，哪些病人能够最大限度地从阿司匹林中获益。