drugs within vitreous intracavitary administration cause complications

Liu Juanhong  Zhou Qiong

刘娟红  周琼

作者单位：330006 南昌大学一附院眼科

通信作者：周琼，Email: qiongz-ms@126.com

【摘要】曲安奈德（TA）、阿瓦斯丁(avastin) 、抗生素、气体和硅油等在全世界被广泛的应用于玻璃体腔内注射，治疗黄斑水肿、新生血管、眼内炎、视网膜脱离，在临床工作中取得了良好的治疗效果，同时也引起了一些并发症。不同种类的药物行玻璃体腔内注射引起的并发症也不同。

【关键词】玻璃体腔内注射    曲安奈德   阿瓦斯丁  抗生素  气体和硅油  并发症

【abstract】Triamcinolone acetonide ,avastin, antibiotics, gas and Silicone Oil is widely used in vitreous intracavitary administration, which is to cure macular edema, neovessels, endophthalmitis, retinal detachment. In clinical it has achieved good results of treatment, also caused some complications. Different kinds of drugs within vitreous intracavitary administration will cause various complications

【keyword】vitreous intracavitary administration  triamcinolone acetonide  Avastin antibiotics

gas and Silicone Oil  complication

玻璃体腔内药物注射已成为治疗眼底病的一种重要的治疗方法。现在全世界流行使用曲安奈德注射液和阿瓦斯丁治疗糖尿病视网膜病变、视网膜中央静脉阻塞、葡萄膜炎、白内障术后、病理性高度近视等引起的黄斑水肿和新生血管；抗生素主要用于治疗眼内炎；硅油和气体(C3F8)主要用于视网膜脱离玻璃体切割术后的玻璃体腔填充。

玻璃腔内注射本身是个侵入性的操作，最常见的并发症是眼内炎，晶体损伤导致的白内障、结膜下出血、玻璃体腔内出血等，在进行药物注射同时要预防因操作引起的并发症。下面就玻璃体腔内注射药物引起的并发症进行介绍。

一、曲安奈德（TA）玻璃体腔内注射的并发症

TA主要用于糖尿病视网膜病变、视网膜血管阻塞、葡萄膜炎、白内障术后的并发症、老年性黄斑变性等引起的黄斑囊样水肿和新生血管。^【1-3】TA玻璃体腔内注射引起的并发症主要有：高眼压、白内障、眼内炎、眼组织毒性等。

1. 高眼压

玻璃体腔内注射TA引起高眼压是最常见的并发症。玻璃体腔内注射曲安奈德（IVTA）导致的高眼压，大部分患者局部给予降眼压的药物的治疗可以得到控制，少数的患者需要通过经典的小梁切除术或玻璃体切割术才能控制眼压。Maidstone等^【4】研究的42名患者（52只眼）签订手术知情同意书后，在手术室进行了IVTA治疗，术前的平均眼压16.8mmHg，术后平均眼压26.1 mmHg，高于21 mmHg的有28眼（占所有患者53.8﹪），高眼压发生的时间平均在注射后7.5周，6个月后眼压降至16.9 mmHg，有两名患者已经被诊断为原发性开角型青光眼在IVTA后眼压升高局部给予了降眼压药物的治疗，一名患者眼压升高到80 mmHg，给予了前房穿刺眼压降至21 mmHg，最后眼压降到12 mmHg。第一次注射TA后出现高眼压，同样第二次注射TA也产生高眼压。

玻璃体腔内注射TA产生高眼压的原因可能是TA改变了小梁网的组织学和机械力，本身的组织毒性。Singh^【5】等报道：40﹪的病人在IVTA后的1周-2个月时间内出现高眼压是由于小梁网的组织学和机械力的改变，大多数的高眼压在3月-5月的时候降至正常水平。1﹪的患者眼压药物治疗得不到控制，而采取滤过手术治疗，但是极少数患者的眼压只有通过玻璃体切割术才能得到控制。Dan Yi Wang^【6】等对离体的小梁网细胞进行了培养，在培养基中加入了0.1mg/ml的TA和TA载体(benzyl alcohol, 0.0025%, 0.025%)，进行了PCR定量分析和基因检测，发现TA对培养基中小梁网细胞有细胞毒性，加快小梁网细胞的凋亡。IVTA后出现的高眼压可能与TA对小梁细胞的毒性有关。

A M Tammewar^【7】等报道：4mg和20mgIVTA，高浓度的TA不会增加玻璃体腔内注射后眼压增高的风险。高眼压与玻璃体腔内注射TA的浓度无关。

总之，在IVTA后我们应该严密的观察眼压的变化，及时的控制眼压，预防高眼压对视神经的损伤。

2. 白内障

TA是糖皮质类激素，此类激素在眼内可以促进白内障的发生和发展，眼内注射TA可能使患眼的发生白内障和使原来的白内障增级。Jonas^【8】对71只AMD眼进行了IVTA，平均随访时间为7.46 个月，发现了后囊膜混浊、核性白内障，随着随访时间的延长，白内障的级数增加，重复注射也是一个危险因素，可使白内障增级。

3. 眼内炎

眼内炎是IVTA的最严重的并发症之一，可以造成严重的视力损害。 Scott^【9】等报道每次IVTA发生眼内炎的概率大约是0.1% - 1.6%。而Abdhish^【10】等据大宗的病例的回顾性研究发现IVTA的发生率大约是0.001% - 0.277%，其收集了从2006年12月-2009年的1,378患者行了IVTA，只有一名患者发生了眼内炎，提出在IVTA正规化治疗中不需要常规的局部使用抗生素。

       巨细胞病毒视网膜炎是一种罕见的IVTA并发症。Yong sik^【11】等报道：一名77岁的女性患者由于视网膜中央静脉阻塞导致的黄斑水肿，给予了IVTA，四个月后出现了视网膜周围炎，通过PCR等技术确诊为巨细胞病毒视网膜炎。最后玻璃体腔内注射丙氧鸟苷抗病毒药物，得了到了恢复。

眼内炎的发生与很多危险因素都有关：不严格的无菌操作、多次在同一瓶中药物、眼睛本身就存在感染、全身免疫力低下、眼血屏障破坏等。

4.眼组织毒性

TA对人的眼组织有一定的毒性。Dan Yi Wang等^【4】在离体的小梁网细胞培养基中加入TA，发现对小梁细胞凋亡加快，有一定的毒副作用。Albini TA^【12】等进行了TA兔玻璃体腔内注射，观察了兔子眼部表现、眼压、视网膜电图、光镜和电镜下视网膜组织学的改变，结果表明：TA注射后和随后的3个月的随访观察发现视网膜的生理电图和视网膜组织学的并没有发生改变。

目前争议：TA中的赋形剂是否对眼组织产生毒性作用。Dan Yi Wang等^【4】在离体的小梁网细胞培养基中单独加入赋形剂苯甲醇（benzyl alcohol 0.0025%, 0.025%），表明TA比赋形剂苯甲醇对小梁网细胞的毒性大多。商品化的TA并无证实有真正的成分对眼组织有毒性做用。

二、 抗新生血管生长因子—阿瓦斯丁（avastin）玻璃体腔内注射的并发症

Avastin是一种新生血管抑制剂，在2004年2月被美国联邦FDA认定用于静脉注射治疗结肠直肠癌转移肿瘤，2005年的月首次应用于AMD引起的脉络膜新生血管，2005年7月玻璃体腔内注射avastin治疗眼睛的疾病被国际视网膜委员会认可。^【13-14】自此以后avastin用于在全世界广泛地用于治疗各种原因引起的脉络膜新生血管、渗出性黄斑疾病，取得了良好的治疗效果，同时也引起了一些并发症。

Avastin玻璃体腔内注射的动物实验发现avastin的浓度对眼组织的影响大，在浓度为5mg/l时，发现玻璃体腔内出现了炎症反应，此反应是抗原抗体反应会加重葡萄膜炎的反应。Shahar^【15】 等报道：给予兔眼玻璃体腔内注射治疗剂量avastin，发现它穿透视网膜的能力非常好，通过电生理检查发现无细胞毒性。在视网膜色素上皮层、鼠的神经感觉层、人类的血管内皮细胞等的细胞培养基中加入治疗剂量的avastin，发现无细胞毒性。

Avastin玻璃体腔内注射在临床上引起的并发症，主要是通过大宗病例的多中心的回顾性研究发现的。A E Fung^【16】等收集了全世界12个国家70个眼科中心的5228名患者的7113眼行了玻璃体腔内注射avastin后出现的并发症，这些调查表是医生通过网上填表，真实的反应患者的情况：11眼（0.15%）出现了角膜损伤，1眼（0.01%）晶体损伤，1眼（0.01%）眼内炎，3眼（0.04%）视网膜脱离，10眼（0.14%）眼表不适，2眼（0.03%）结膜下出血，随着随访时间的延长出现了更多的并发症：10眼（0.14%）眼内炎症复发，1眼（0.01%）白内障级数增加，5眼视力急剧消失，4眼（0.04%）新的或者继发性的视网膜下出血，4眼（0.04%）视网膜色素上皮缺失。还出现了全身性的反应：15（0.21%）名患者出现血压升高，1名（0.01%）患者出现短暂的缺血综合症，5名(0.07%)患者CVAs，1名（0.01%）患者出现深静脉血栓，2名（0.03%）患者死亡。Ioannis D Ladas ^【20】等报道：给一名AMD导致的脉络膜新生血管的50岁的妇女玻璃体腔内注射Avastin后出现了全身的皮疹。Tammewar等^【17】报道：avastin用于治疗新生血管性的青光眼，玻璃体腔内实验性的注射avastin，患眼一天后新生血管退化，眼压控制在30mmHg，但在注射后的第十天患者又出现了高眼压和虹膜新生血管。

因此，给患者玻璃体腔内注射avastin选择最佳的治疗时间、药量、适应证。

三、 玻璃体腔内注射抗生素的并发症

玻璃体腔内注射抗生素主要是治疗各种原因引起的眼内炎。此项治疗方式已经非常成熟，有多年的临床经验。药物注射的种类繁多，主要有莫西沙星、万古霉素、硫酸庆大霉素、阿米卡星、头孢他啶等。^【18】引起的并发症主要有眼压升高、疼痛、结膜下出血等，次要的并发症有玻璃体机化、白内障、视网膜毒性、一过性的葡萄膜炎、视神经萎缩、严重的视网膜脉络膜血管炎等。玻璃体腔内注射抗生素的并发症预防要严格的掌握用药的适应证，药物的种类、药物的有效浓度、药物注射的安全浓度范围、正确的注射方法，勿伤及眼内组织、药物的配制。

四、 玻璃体腔内注射硅油、气体的并发症

硅油和气体（C3F8）是复杂视网膜脱离玻璃体切割术后良好的填充物质。视网膜脱离、黄斑洞、玻璃体腔内积血、玻璃体混浊、球内异物、眼内炎等在玻璃体切割术后需要硅油、或者气体（C3F8）填充玻璃体腔，将脱落的视网膜解剖复位。同时也出现了一些并发症：高眼压、眼内炎、虹膜后粘连、继发性白内障，硅油依赖眼、硅油乳化进入前房、硅油渗漏、角膜变性、视网膜脱离、硅油乳化、眼球萎缩、眼球摘除等。罗又蓉^【19】病例报道：3例硅油填充术后的患者行眼球摘除，进行了组织病理学的检查：视网膜呈漏斗状脱离、晶体瓷白色混浊、巩膜、葡萄膜明显增厚、色素紊乱等；显微镜检查的结果： 脉络膜上又大量空泡、有的空泡壁是大量的色素上皮细胞围成、视网膜上也可见小量的空泡、玻璃体视网膜增殖膜内有大量的小空泡、慢性肉芽肿性炎症、视乳头异常、前房角炎性粘连等。

综上所述，玻璃体腔注射的各种药物引起的并发症的不容忽视，防治并发症已成为保护视功能一个重要方面。通过循证医学研究，确定各种药物疗效和安全性，以确定其临床治疗的应用指南和地位，更好的保护患者的视功能。

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第一作者：刘娟红

学    位：在读硕士

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