陈禹彤 王慧英  张焕发 陈永建

化疗治疗肿瘤是现代医学的巨大成功。目前发达国家肿瘤儿童的5年存活率已超过70％。随着肿瘤患者生存时间的延迟，人们又面临新的挑战。研究表明，肿瘤患者在治疗30年以后慢性健康问题的发生率高达73％，其中42％严重威胁生命。包括关节置换，充血性心力衰竭，二次肿瘤，严重认知障碍，冠状动脉疾病，心血管结冰和肾功能衰竭^［1］。其中蒽环类抗肿瘤药物致心脏毒性最受关注。蒽环类抗肿瘤药物是一类对实体肿瘤和血液系统肿瘤高度有效的化疗药物，包括阿霉素(adriamycin)、表柔米星(epirub icin)、阿克拉霉素(aclacinomycin)、柔红霉素(daunorubicin)、米托蒽醌 (mitoxantrone)和去甲氧柔红霉素(idarub icin)等。1973年Lefrak等首次报告了阿霉素心脏毒性，此后学者们针对蒽环类药物致心脏毒性的发病机理、临床表现、危险因素、监测方法和防治手段进行了系统研究，旨在指导临床合理应用蒽环类抗肿瘤药物，减轻其毒副作用，提高肿瘤患者的整体生存治疗。

流行病学

蒽环类药物导致的心脏毒性临床并不少见。北美一项包                括100多个中心的研究表明，心肌病患者中约有15％在儿童期或青春期接受过蒽环类药物抗肿瘤治疗。文献报道儿童急性淋巴细胞性白血病完成蒽环类药物治疗6年后心脏的异常的发生率为65％。

致病机制

    蒽环类药物致心脏损伤的机制目前尚不清楚，目前认为是多因素的共同结果，这些因素之间相互联系，互为因果，形成恶性网络，共同促进心脏毒性的发展^［2］。主要有以下观点：

1、氧自由基和脂质过氧化的作用  是目前最为公认的致病机制。以阿霉素为例。阿霉素与心肌组织的亲和力明显高于其他组织，使得阿霉素易在心肌细胞中积聚，心肌组织容易受到损害。阿霉素进入心肌细胞后，在微粒体中由还原型辅酶Ⅱ(NADPH)及细胞色素P450还原酶提供一个电子转变为带一个多余电子的半醌自由基，经过系列电子传递，传递电子给氧分子，进而形成超氧阴离子和超氧自由基(以Fe3+为辅助因子)。进一步与脂肪、蛋白和核酸相互作用，导致脂肪过氧化、含硫氢的肽类消耗和DNA损伤，导致心肌组织损伤。心肌细胞中过氧化氢酶和谷胱苷肽过氧化物酶等自由基捕获系统处于低水平，这使心肌细胞对于氧自由基导致的损伤更为敏感^［3］。

2、线粒体损伤，能量代谢异常  心磷脂是一种富含多不饱和脂肪酸的磷脂，与蒽环类药物有高亲和力，在线粒体内膜含量很高。蒽环类药物通过与心磷脂结合或者通过与线粒体DNA相互作用，进入线粒体并且抑制呼吸链。蒽环类药物可以破坏对于能量产生很重要的心机特异酶基因的表达，并且破坏结构基因的产物(如心脏肌钙蛋白、肌球蛋白轻链和肌酸激酶)，影响ATP产生。它们也可下调肌浆网Ca2+-ATPase mRNA表达，从而降低心肌抽缩力。能量产生受损将降低心肌细胞有效收缩能力，如果和严重将导致细胞死亡。蒽环类药物治疗结束后依然会存在线粒体DNA和呼吸链受损，这可导致发生延迟性心肌病^［4］。

3、钙超载  正常心肌细胞中Ca2+大部分存储于线粒体、肌浆网及肌

膜上，蒽环类药物可通过使细胞膜的通透性增强、Na+ -Ca2+交换增强、质膜与肌浆网钙泵失灵三条途径，使胞浆中游离Ca2+浓度异常升高，导致细胞钙超载，从而导致细胞结构损伤和功能代谢障碍。

4、细胞凋亡  在蒽环类药物导致心肌病发病过程中，细胞凋亡发挥极

其重要的作用。细胞凋亡可导致心肌细胞数量明显减少，从而导致心脏功能障碍。促凋亡蛋白(Bax、caspases和细胞色素C)的上调，和抗凋亡蛋白(Bc12、Akt)的下调，参与了细胞凋亡过程，此外，氧化应激可促进细胞凋亡的发生。

5、铁离子代谢紊乱  正常生理条件下，心肌细胞内只有极少量的具有生物活性的游离铁，而铁蛋白作为心肌细胞内铁的主要储存形式，可以防止铁游离逸出，避免对组织和细胞的损伤。在病理条件下，某些还原剂可动员铁蛋白使之释放有活性的Fe2+,促进氧自由基产生，从而对心肌擅胜毒性作用。

临床表现及类型

蒽环类药物心脏毒性作用临床表现差异很大，包括无症状性心电图改变、轻度血压降低、心率失常、心肌炎、心包炎、急性心肌梗死、心力衰竭和慢性心脏病^［3，5］。临床上主要有以下两种类型：

1、急性或亚急性心脏毒性  是指用药期间或者用药后立即发生的心机受损和左室功能障碍，与心肌细胞水肿、空泡变性等相关。主要表现为:①非特异性ST-T段改变，QRS波低电压，QT间期延长等；②特异性心率失常：窦性心动过速最常见，也有各种室上性、交界性、窦性心律失常的报道；③各型房室和束支传导 阻滞。多为暂时性、可逆性改变，若停用蒽环类药物多能缓解。容易发生在单次大剂量静脉给药时，但是与总剂量关系不密切。

2、慢性心脏毒性  又可分为两型，停药后1年内发生为早慢性进展性心脏毒性，停药1年后、几年到几十年后发生为晚发慢性进展性心脏毒性。病理上可见肌原纤维溶解、灶性心肌坏死，进而发展为不可逆性心肌细胞胶原沉积或间质纤维化。临床多隐匿起病，表现心功能受损、扩张性心肌病、心力衰竭和心律失常。在某些情况下如急性病毒感染、体质量增加、妊娠或手术时可加重病情。为不可逆性改变，病死率高，目前尚缺乏有效的治疗方法。其发生于蒽环类药物的累积剂量密切相关。美国的一项回顾性研究表明，当阿霉素累积剂量达550Mg/m2时，充血性心力衰竭的发生率＞26％。但个体差异很大，小剂量也可发生。

危险因素

蒽环类药物心脏毒性作用的程度和进展情况有很大的个体差异，提示遗传因素和危险因素共同参与了其发病。明确危险因素有助于临床医师及时发现高危患者，并且针对个体患者进行监测和治疗。危险因素主要包括以下几个方面：

1、累积剂量  是最显著的危险因素。慢性心脏毒性反应发生于蒽环类药物的累积剂量密切相关。研究表明，当阿霉素的总量超过400mg/m²时，约有1％病人出现心肌病变；累计总量大于550mg/m²时，心肌病发生率可达7％；累计总量大于600mg/m²时，心肌病发生率可达15％；大于700mg/m²时，心肌病发生率可达30％HH～40％心肌病。阿霉素累积剂量超过550mg/m²发生心脏病性是低剂量的5倍，累积剂量达300mg/m²以上是治疗8年后心功能降低明确的危险因素。但是目前无绝对的安全剂量，个体差异很大，有些患者在低剂量时即已发生心脏损害^［3］。

2、年龄  对于统一累积使用剂量，年龄越小出现心脏毒性倾向越大。有研究发现，阿霉素剂量550mg/m²时，儿童心衰发生率6％，成人1.3％。

3、性别  女性较男性患者更易出现心脏毒性改变，可能与男女体内药物分布和代谢不同有关。由于女性单位体表面积脂肪含量较男性高，造成女性药物清除率减低，导致其在非脂肪组织累计增加。

4、给药速度  多数研究认为延长给药时间能够减轻心脏毒性。但是最近一项双盲对照研究发现，持续静点6小时给药与静脉推注药物相比，并未明显降低心脏毒性作用的发生^［6］。

5、随访时间  延长接受治疗后患者的随访时间，能发现更多心脏毒性患者，所以长时间随访显得尤为重要。

6、其他危险因素  同时放疗以及联合其他化疗药物会增加哦心脏毒性作用的发生。原有心脏病以及有心脏病遗传倾向者，使用蒽环类药物更发生心力衰竭^［7］。

评价方法

蒽环类药物治疗期间及治疗后的定期检测心脏功能显得更加重要，以便做到及早发现心脏病变，尽早停药。由于蒽环类药物导致的心肌病可在随访后多年发生，故需终身监测心功能。目前检测蒽环类药物心脏毒性反应的方法包括以下几种：

1、心电图  呈多样化改变，最常见的改变为窦性心动过速、QRS低电压、ST-T改变以及一过性房性期前收缩、室性期前收缩，还可表现QT延长，各种心律失常等。心电图改变出现较早，但受影响因素太多，故特异性不高。最有价值的事QRS低电压及明显的ST-T改变，如发现改变应考虑及时停药，否则易发生难以逆转的心力衰竭。

2、超声心动图  在众多检测手段中，超声心动图仍是目前最常用的无创性检测方法，对于蒽环类药物所致心肌病的早期发现和随访很重要。在应用蒽环类药物化疗中应定期行超声心动图检查,当左室射血分数＜50％或下降超过15％时，应停用蒽环类药物。但综合国内外研究报道，只有当心肌严重受损或心脏整体功能受损时才会出现形态、结构改变，如心室壁变薄或心室腔扩大等以及左心室收缩功能指标，此时心脏损害将进展迅速，预后不佳。最近研究发现，组织多普勒较常规超声心动图能更早期、敏感地发现变化，且舒张功能变化早于收缩功能变化^［8］。

3、生化指标检测  心肌酶谱，尤其是肌酸激酶同功能酶（CK-MB）和CK-MB质量，酶学指标的升高提示心肌损伤。肌钙蛋白（Troponin）是心肌的收缩调节蛋白，是近年来发现的反应心肌损伤的特异性指标，其与心肌损伤的程度直接相关，有研究显示在心肌病临床表现出现前3个月就会检测到肌钙蛋白的明显改变，升高程度与病变的严重程度相关^［9］。最近有学者认为血浆脑利钠肽（pro-BNP）的持续性升高与新功能不全、心脏功能障碍相关，测定该指标有助于早期发现心脏损害^［10］。

4、放射性心肌核素显像  放射性铟标记抗肌浆球蛋白单抗的心血管造影术对心肌坏死具有高度敏感性，但患者须暴露于离子化的射线中，且技术和设备复杂，故应用受到限制^［11］。

5、心内膜心肌活检  最可靠，金标准。心肌纤维减少、心肌细胞胞浆空泡形成、线粒体肿胀、核仁扩大、溶酶体数量增多及脂质沉积等。典型的组织病理学改变包括心肌纤维减少、心肌细胞胞浆空泡形成、线粒体肿胀、核仁扩大、溶酶体数量增多及脂质沉积等。经右室行心导管心内膜心肌活检是一种高度特异和高度敏感的方法，但因这种检查是侵入性的，危险性大，设备技术要求高，故难以广泛开展。

预防措施

1、限制累积剂量和改进给药方式  在保证化疗效果的基础上，尽量减少蒽环类药物的应用，累计剂量控制在300mg/m²以内。分次给药，延长给药时间，从静脉推注改为24h～48h甚至96h连续静脉滴注，或把蒽环类药物对心肌的损伤^［12］。

2、应用新一代蒽环类化疗药  可考虑应用脂质体阿霉素、柔红霉素、比柔比星、表阿霉素等心脏毒性作用相对小的新一代蒽环类化疗药物。如应用脂质体阿霉素，脂质体载药后可降低毒性并保留药物的抗肿瘤活性。脂质体在体内主要被吞噬细胞摄取，从而减轻对正常功能细胞直接损害。由于心肌细胞的吞噬能力较弱，故药物较少进入心肌，从而减少心肌病的发生。

3、定期检测并长期随访  在化疗前以及化疗中后均应定期检测心脏情况，发现异常后尽早停药，防止损伤加重。

4、药物预防  传统的抗氧化剂，如维生素C、维生素E和乙酰半胱氨酸，虽然在临床前研究中结果令人鼓舞，但是临床试验中并未发现其能降低蒽环类药物心脏毒性的发生率。辅酶Q10、普罗布考和黄酮化合物对心脏有保护作用，但是否能降低心脏毒性的发生尚未确定^［12-14］。目前临床上最有治疗前景的心脏保护药物是铁离子螯合剂右丙亚胺（dexrazoxan），对于应用蒽环类药物治疗的患者，它是唯一被证实具有心脏保护作用的药物。右丙亚胺与游离铁离子、转铁蛋白和铁蛋白结合，从而抑制蒽环类药物-铁离子复合物的形成，从而减少了对心肌细胞有损伤作用的氧自由基的产生。2002年美国FDA批准右丙亚胺用于阿霉素累计剂量已达300mg/m²准备继续应用蒽环类药物化疗的乳腺癌转移患者，以降低心肌病的发生率并减轻其严重程度。儿童应用右丙亚胺的临床试验结果也令人鼓舞。对于急性淋巴细胞性白血病患儿的随机研究显示，在蒽环类药物以前应用右丙亚胺，治疗中心肌损伤的发生率明显降低。有证据表明，右丙亚胺不影响蒽环类药物的抗癌作用以及生存率^［15］。2008年发表的一篇Meta分析显示，维生素C、维生素E、N-乙酰半胱氨酸、辅酶Q10、左旋肉碱等均无明确心脏保护作用，而右丙亚胺对于预防心力衰竭的发生有明确有益作用（RR0.29, 95％CI 0.20～0.41 ）^［16］。

治   疗

1、一般治疗  提倡健康饮食，低饱和脂肪酸，限制食盐摄入量（2.5g/d），适当运动，维持理想的体重，避免饮酒、吸烟、滥用药物等不良习惯^［17］。

2、抗心力衰竭的治疗  治疗与其他病因导致的充血性心力衰竭类似。目前强调血管紧张素转化酶抑制剂（ACEI）和β受体阻滞剂等具有神经体液调节作用药物的早期合理应用，认为能够阻止心肌功能不全的进展，改善心功能^［18］。

①血管紧张素转化酶抑制剂   ACEI类药物是成人和儿童心力衰竭治疗的基石，在成人能够预防有高危因素的患者发生心力衰竭。在儿童一项应用ACEI类药物治疗蒽环类药物导致的左心功能不全的研究中，包括了12例无症状患者和6例有症状的患者，伊那普利在最初6年明显改善了左室扩张程度、后负荷、射血反射和左室质量。但是，治疗6～10年后上述指标又恶化。此外，左室壁的厚度、左室收缩力和血压也逐渐下降。治疗6年后，所有开始治疗时又症状的心衰患者均进展，或者行心脏移植或者死亡，而无症状患者中仅有3例行心脏移植或者死亡。此外，年龄小的患者（<14岁）较年龄大者（≥14岁）预后差^［19］。总体来讲，应用ACEI类药物对于蒽环类药物导致的左室功能不全有一定疗效，但是不能阻止疾病进展。目前主张一旦发现有心功能障碍的表现，不管临床是否有症状，均应尽早开始ACEI治疗。

②β受体阻滞剂  β受体阻滞剂在成人已作为心力衰竭和左室收缩功能障碍患者的一线治疗药物，可明显降低病死率。关于应用β受体阻滞剂治疗蒽环类药物导致的心脏毒性的研究资料有限，但是已有的研究结果令人鼓舞，研究显示与其他类型的收缩功能失调如特发性扩张性心肌病相同，β受体阻滞剂对于蒽环类药物导致的心肌病有一定疗效。此外，Kalay等在小规模的临床研究中发现，在接受蒽环类药物治疗的患者中，预防性应用非选择性肾上腺素受体阻滞剂卡维地洛可以减少心肌病的发生，此种作用是由于受体阻滞的作用，还是卡维地洛的抗氧化特性尚不清楚^［20］。

3、心脏移植  对于抗心力衰竭药物治疗无效的患者应考虑行心脏移植。

预  后

蒽环类药物导致的心脏毒性一旦发生心力衰竭提示预后不良。心功能Ⅲ-Ⅳ者2年内死亡率超过50％。临床治疗只能延缓心肌病进展，但是不能使心肌病逆转，最终需行心脏移植。

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