宫春飞   喻东梅  段伟 山东省泰安市解放军第88医院检验科   

【摘要】 目的  探讨急性单核细胞白血病治疗后转为急性红白血病的细胞遗传学和分子遗传学机制。 方法  对1例急性单核细胞白血病患者的诊断、连续缓解和复发的整个过程应用细胞形态学、组织化学、细胞遗传学和分子遗传学方法进行监测。  结果 该患者经骨髓细胞形态学、染色体检查确诊为AML-M5b,完全缓解36个月后复发，细胞学和免疫分型示转型为AML-M6。 结论  急性单核细胞白血病治疗后转为急性红白血病为特殊复发形式，耐药性强，治疗效果差，其原因可能与白血病次级克隆扩增或药物诱导的克隆改变有关。

【关键词】 白血病   单核细胞   急性  红白血病    转型

 【Abstract】 Objective To observe cytogenetic and molecular genetic mechanism of acute monocytic leukemia (AML-M5)switching to acute erythroleukemia (AML-M6) . Methods  Conventionalmorphologic, cytochemical, cytogenetic and molecular genetic studies were used to detect the whole process of diagnosis and subsequent remission and relapse in one case of AML-M5. Result This people was diagnosed as AML-M5 through the examination of blast cellmorphology and chromosome. The people relapsed after 36 months of complete remission and wsitched to AML-M6 through the examianation of blast cellmorphology and immunophenotype. Conclusion  Acute monocytic leukemia switching to acute acute erythroleukemia ia a special relapse form, which has a strong drug tolerance and poor curative effect .The cause might be related to the expansion of a secondary colne or the drug-induced clone change.

【Key word】Leukemia,  monocytic, acute, erythroleukemia, Lineage conversion

白血病在治疗过程中出现转型在临床上较少见。转型后对原化疗药物不敏感，这将给白血病的治疗带来新的难题。现将我院诊治的1例急性单核细胞白血病转型为急性红白血病的患者报道如下。

1.病例简介

青年女性，因反复头晕、乏力4年余入院，既往无高血压、糖尿病病史，缘于2007年6月患者无明显诱因出现头晕、乏力伴眼花，活动后加重，无头痛、眩晕，症状逐渐加重，伴活动后心悸，于2008年8月15日就诊于我院，查血常规：WBC9.91×10⁹/L,RBC2.44×10¹²/L,HGB72g/L,PLT70×10⁹/L,骨髓细胞学示：骨髓有核细胞增生明显活跃，原单+幼单51%，胞体较大，且不规则，核可见明显的折叠、裂缝，染色质纤细、疏松，核仁明显，胞浆量多，呈灰兰色，可见细小的嗜天青颗粒，POX染色：部分弱阳性，特异性酯酶染色：阳性，NaF抑制试验：阳性，红系受抑，淋巴细胞14%。免疫分型：HLA^-DR⁺细胞70%，CD⁺₃₄细胞9%，CD⁺₃₃细胞58%，CD⁺_11b细胞20%, CD⁺₁₅细胞30%, CD⁺₉细胞55%, CD⁺₁₃、CD⁺₁₄ 、CD⁺₃ 、CD⁺_7、、CD⁺₁₉、CD⁺₂₀均为阴性。染色体核型：46,XY。诊断：急性髓细胞白血病M5b，给予DA方案（柔红霉素+阿糖胞苷）化疗一周期及输红细胞、PLT，并行抗感染等对症支持治疗，病情好转，后继予DA方案诱导缓解治疗1疗程，复查骨髓象提示完全缓解，后给予DA方案巩固治疗3疗程（后两疗程阿糖胞苷剂量为0.6g/日），EA方案（依托泊苷+阿糖胞苷）化疗2疗程，MA方案（米托蒽醌+阿糖胞苷）化疗1疗程，末次化疗时间：2008-05-16，病情好转，此后患者未遵医嘱再行复查治疗。1月余前再次出现头晕乏力，无发热，无咳嗽、咳痰，无腹痛、腹泻，当地医院查血细胞均减少，具体不详，为求诊治来我院，门诊查血常规：WBC1.48×10⁹/L,RBC1.48×10¹²/L,HGB52 g/L,PLT39×10⁹/L,原始幼稚单核细胞31%，查体：重度贫血貌，浅表淋巴结未触及肿大，胸骨无压痛，心肺腹未见异常。行骨髓穿刺，骨髓细胞学示：骨髓有核细胞增生明显活跃，原幼单核细胞占24%，POX染色：阴性～弱阳性，红系增生明显活跃，比值明显增高，原红+早红占34%，各期细胞巨幼样改变明显，双核、多核者易见，PAS染色：部分幼红细胞弱阳性，免疫分型：血型糖蛋白A、B、CD36阳性。诊断为：急性髓细胞白血病M6。

讨论  有研究证实,白血病细胞克隆仍有分化成熟潜能,并可不断演化^[1]。白血病细胞克隆演化可以是细胞系间的演化，即髓系演化为淋系或淋系演化为髓系；也可以为细胞系内演化，如前B细胞型急性淋巴细胞白血病（ALL）演化为普通型ALL，或基因型发生变化（免疫表型可无改变）^[2,3].化疗后发生克隆演化在原因尚不清楚，可能与以下因素有关：（1）药物引起DNA结构发生改变，导致继发性或治疗相关性白血病。有关ALL或淋巴瘤治疗后发生治疗相关的AML或骨髓增生异常综合征者，大都与烷化剂及表鬼臼毒素类药物的应用致DNA结构发生改变有关^[4]。(2)化疗使耐药亚克隆得以表达^[5,6]。白血病细胞的起源可能存在多源性,即同一患者体内可能同时存不同的白血病克隆或亚克隆细胞,其中部分白血病克隆或亚克隆细胞占优势,而其余白血病克隆或亚克隆细胞占弱势.优势白血病克隆或亚克隆细胞得以表达并出现临床症状。早期强烈的化疗使优势白血病克隆细胞受到抑制或被完全清除,后期化疗强度减弱时,某些弱势白血病克隆细胞可能得以表达而成为优势白血病克隆细胞,而此类白血病克隆细胞是在接触大量化疗药物下经克隆选择后才得以表达的,因而耐药性极强。

本例首诊时细胞形态学及化学染色等均支持AML-M5b, DA方案诱导缓解治疗1疗程即达完全缓解，说明此病例非难治性白血病，复发时细胞形态学及化学染色、免疫分型均支持AML-M6诊断，说明M5b已转型为M6,临床上类似病例较少见。本例患者完全缓解3年后发生转型,是否与其在家未按医嘱进行复查治疗有关,或是与细胞毒性药物影响而诱导发生第二肿瘤有关,或是白血病细胞克隆的衍变转型,或是同一种白血病因素诱导新的白血病克隆化改变有待于进一步证实。

参考文献

1．Stass S, Mirro J Melvin S, et al Lineage switch in acute leukemia[J]. Blood 1984,64:701-706.

2．Lounici A, Cony-Makhoul P, Dubus P,et al Lineage switch from acutemyeloid leukemia to acute lymphoblastic leukemia report of an adult case and review of the literature[J].Am I H ematol,2000,65:319-321.

3．Pane F, Frigeri F, Camera A, et al Complete phenotypic and genotypic lineage switch in a Philadelphia chromosome-positive acute lymphoblastic leukemia [J]. Leukemia 1996,10:741-745.

4．PuiC H, Ribeiro R C, Hancock M L, et al Acutemyeloid leukemia in children treated with epipodophyllotoxins for acute lymphoblastic leukemia [J]. N Engl J Med, 1991,325:1682-1687.

5．Yamada T, Abe M, Higashi T, et al Lineage switch induced by overexpression of Ets family transcription factor PU. 1 in murine erythroleukemia cells [J]. Blood,2001,97:2300-2307.

6．FujisakiH, Hara J, TakaiK, et al Lineage switch in childhood leukemia with monosomy 7 and reverse of lineage switch in severe combined inmunodeficientmice [J]. 1999,27:826-833.