黑龙江三精肾病医院  邹德双  王景新

病　　例

患者男,78岁,因间断水肿2年余,加重1个月于2009年10月16日入院。

患者于2009年7月无明显原因发现双眼睑及下肢水肿,于医院检查，尿蛋白(+++),血浆白蛋白（ALB）18.7 g/L，总胆固醇（TC）10.12mmol/L,甘油三酯（TG）2.03 mmol/L，低密度脂蛋白（LDL-c）3.11 mmol/L，诊断为“肾病综合征”。给予甲泼尼龙片（美卓乐）40mg/d，口服利尿剂，及中药治疗1个月,水肿消失但尿蛋白无改善,加用环孢素A(CsA) 75 mg，2次/d口服，一个月后复查，尿蛋白仍为(+++),且出现了肝功能异常。后又因“感冒”病情加重,出现双下肢明显水肿，尿量减少而来本院治疗。

既往史：2型糖尿病史2年余，现应用优泌林70/30，早10u ,晚8u，皮下注射

入院检查:T 36.8℃,P 102次/min,R 17次/min,BP 130/85mmHg。体重:76 kg,身高:172cm。发育正常,面色潮红,心、肺无异常发现,腹壁脂肪较厚,双下肢中度水肿,神经系统正常。实验室检查:尿常规:蛋白(++++);血常规:WBC 10×109/L,RBC 4.2×1012/L,Hb126 g/L,Plt 222×109/L。24小时尿蛋白定量>5.0g/L（24小时尿量1100ml）。ALB18.9 g/L,谷丙转氨酶（ALT）124u/L,乙肝标志物“二对半”阴性。TG2.34 mmol/L,TC 11. 08 mmol/L。纤维蛋白原5. 98 g/L。BUN 26.1 mmol/L,Scr171μmol/L,Glu(空腹) 6.8mmol/L,K+、Na+、Cl-、Ca2+、P3-、Mg2+均正常,ENA谱均正常。尿α1- MG30.2 mg/24 h(增高),尿β2-MG 0.12 mg/24 h(正常)。辅助检查:双肾B超:左肾10.9 cm×4.7 cm×5.3 cm,右肾10.7 cm×4.4 cm×5.0 cm,包膜光滑,肾内结构清晰，皮质血流正常。胸部X片正常,心电图正常。肾活检:17个肾小球,4个缺血性球性硬化，1个缺血皱缩，其余系膜细胞和基质轻度弥漫增生，局灶节段性中度加重，其中2个节段性硬化，肾小管上皮细胞空泡及颗粒变性，可见蛋白管型，肾间质灶状淋巴及单核细胞浸润伴纤维化，小动脉管壁增厚。病理诊断“局灶节段性肾小球硬化症（FSGS）伴缺血性肾损伤”

治疗：给予他克莫司（FK506）1 mg，3次/d(0.05 mg·kg-1·d-1)口服,美卓乐10 mg,3次/d口服，同时给予降脂药物及碳酸钙（迪巧），福辛普利5mg,1次/d口服，中成药金水宝胶囊，黄葵胶囊等。2周后下肢水肿基本消失, 24小时尿蛋白定量3.25 g/L，ALB21.3g/L，肝功能恢复正常，BUN 17.5 mmol/L,Scr117μmol/L，血离子正常，FK506的血药浓度为4.1ng/ml，调整他克莫司的剂量至1.5 mg，3次/d口服。

6周后水肿全部消失，尿蛋白降为1. 75g/24 h,但发现血糖增高,为9. 1 ~13.0 mmol/L, FK506的血药浓度为12.6ng/ml,将他克莫司减为1.0 mg ，3次/d，并调整胰岛素的用量。给予出院门诊治疗。3个月后,尿蛋白降至<0.15 g/24 h，他克莫司改为1 mg，2次/d,泼尼松10 mg/d。继续应用6个月,总疗程1年。最近复查各项指标均已恢复正常。

讨　　论

此病例有明确的病理诊断“局灶节段硬化”,即使病史中并无感染等影响疗效的因素,但对糖皮质激素、CsA、均不会敏感,改用他克莫司后疗效显著,最终完全缓解,提示对多种免疫抑制剂无效的NS,他克莫司仍可能有效,且副作用并不大。他克莫司为一种新的免疫抑制剂,其药理作用与CsA相似,都是作用于T淋巴细胞早期阶段,并通过与T淋巴细胞表面受体结合而抑制辅助T淋巴细胞活化和增殖^{[ 1 ]}。因此,他克莫司可通过抑制T细胞异常免疫应答,减少免疫复合物形成,治疗MCD、FSGS和MN等引起的肾病综合征^{[ 1 ]}  但两者在细胞内作用的受体不同,环孢素受体为环孢亲和素;他克莫司受体是他克莫司结合蛋白FKBP212和FKBP252。他克莫司还能通过CsA不敏感的途径发挥独特的免疫抑制作用,既能抑制初始T淋巴细胞的激活,又可抑制已致敏的T淋巴细胞活化与增殖,其抑制作用是CsA 10~100倍^[2]。他克莫司与FK2BP252结合后,可促进β-葡糖酸苷酶(GCR)游离,进而产生激素样效应或减少激素用量;环孢素A没有此作用。环孢素A具有致组织纤维化作用,而他克莫司可减轻组织纤维化。环孢素A促进血小板集聚;而他克莫司抑制血小板集聚,减少动脉血栓形成和血小板活化诱发的炎症反应^[3]。本例为环孢素A治疗无效的原发性NS,改用他克莫司治疗取得满意的效果。

他克莫司在肾移植中已被广泛应用,近年来有人用于治疗狼疮性肾炎并取得较好的疗效,且毒副反应较小,但他克莫司用于原发性肾小球疾病治疗报道不多,其用量及疗程也无统一的意见，本例用量为文献建议用量^[4]。他克莫司血浓度个体差异很大,尽管毒副作用较小,但最好能监测血浓度以调整药量（本例在5~11ng/ml之间进行调整）。目前尚缺少多中心、大样本、前瞻性、随机对照研究，等偱证医学证据,并且目前他克莫司药品说明书上的适应证也仅仅限于各种器官移植后的免疫排斥反应。总之,他克莫司独特的药理学机制,有望成为治疗原发性肾病综合征的新的治疗手段;就目前而言,一般作为二线免疫抑制剂用于激素抵抗和(或)依赖的肾病综合征患者。但其疗效评价还有待于临床进一步研究,不良反应也有待于进一步长期观察。

参　考　文　献

[1]. Westhoff TH, van der GietM. Tacrolimus in the treatment of idio2pathic nephrotic syndrome[ J ]. Expert Op in Investig Drugs, 2007,16: 1099 - 1110.

[2].陈新谦,金有豫,汤光.新编药物学.第16版.北京:人民卫生出版社,2007.766.

[3].孙雪峰，陈香美. 他克莫司在原发性肾病综合征治疗中的应用.中国实用内科杂志，2008，28（5）：323-325.

[4].章海涛,胡伟新,谢红浪,等.普乐可复与环磷酰胺诱导治疗Ⅳ型狼疮性肾炎的疗效比较.肾脏与透析肾移植杂志,2006,15(6):501-507.