孙威¹，杜锦辉²

           （1、内蒙古医科大学研究生 呼和浩特010050；

             2、内蒙古医科大学第一附属医院中医科 呼和浩特 010050）

[摘要]  大量实验研究表明，幽门螺杆菌(HP)感染与胃癌有一定的相关性，通过调控酶类和基因表达水平对胃癌的发病机制进行研究，现对近年Hp感染与胃癌变相关酶类和基因水平来对国内外有关的研究进展做进一步简单概述。

[关键词] 幽门螺杆菌  胃肿瘤  酶类 基因表达

    幽门螺杆菌(Helicobacter pylori， Hp)，是慢性胃炎、消化性溃疡、胃黏膜相关淋巴瘤和胃癌的主要致病因素。世界卫生组织将幽门螺杆菌定为Ⅰ类致癌原。幽门螺杆菌致胃癌的可能机制：①细菌的代谢产物直接转化粘膜；②类同于病毒的致病机制，Hp 的某些片段导入到宿主细胞引起转化；③幽门螺杆菌引起炎症反应，其本身具有基因毒性作用。大量临床实验研究发现，在对胃溃疡患者早期HP根本治疗后，明显降低了胃癌的发生发展，表明HP对胃癌有一定诱发作用^[1-2]。幽门螺杆菌(HP)感染与细胞癌基因激活、抑癌基因失活、细胞凋亡抑制，均参与了胃癌的发生和发展。

1 HP感染通过酶类表达影响胃癌的病发

1．1 环氧化酶-2（COX-2）

    COX-2的过度表达可能是促进肿瘤发生发展的原因之一^[3-4]。刘江月徐洪平等^[5]实验研究表明，COX-2在胃癌组织中的阳性表达率显著高于在正常胃黏膜组织，说明COX-2可能与胃癌的发生有促进作用，COX-2的表达与Hp感染有关，而在胃癌组织中COX-2呈高表达，则可能与Hp感染致胃癌机制有关。

1．2 Caspase-3

    Caspase是半胱氨酸蛋白酶家族成员之一, Caspase-3是家族成员中执行凋亡的关键酶之一，在细胞凋亡过程中起重要作用。学者研究发现^[6]，Hp感染对癌旁组织中Caspase-3表达无影响，Hp（+）患者的胃癌组织中Caspase-3阳性表达率明显低于Hp（—）患者的胃癌组织，表明Hp感染可以下凋胃癌组织Caspase-3的表达，从而引起胃癌细胞自身凋亡的抑制，使癌细胞出现无限制生长．并通过胃癌组织中Caspase-3的表达而增加胃癌的恶性程度。

1．3 诱导型一氧化氮合酶(iN0S)

    iN0S是缺氧诱导因子一1(HIF-1)的下游基因之一，其活性与许多肿瘤血管生成密切相关^[7]。目前有文献报道称Hp感染可通过活性氧簇(ROS)来稳定HIF—l仪的表达。张志广，李熳等^[8]的研究表明，iN0S可使胃黏膜内NO产生增多，在常氧条件下，NO可以防止HIF一1降解来稳定它的表达， Hp感染可以上调iNOS的表达，使胃黏膜内NO增多。有学者实验证明^[9]，iN0S蛋白表达可发生在胃黏膜癌变的整个过程，在胃癌发病过程中起促癌作用。而正是因为在Hp感染诱发iN0S蛋白表达的促癌作用下，通过甲基化作用而导致Runx3蛋白表达缺失，Runx3蛋白表达在胃癌发病过程中、浸润转移及预后中起关键性作用。

2   HP感染通过基因表达影响胃癌的病发

     Hp感染可使胃粘膜组织中的基因表达异常，某些原癌基因，如c-erb-B2、

ras、C-myc、C-met等；癌基因有p53、p16、PTEN等，其中最主要就是p53和p16。Hp感染能引起p53突变、失活；凋亡抑制基因有Survivi、Caspase-3、Bcl-2等。

2．1 Survivin基因

    Survivin是至今发现最强的凋亡抑制基因，与肿瘤的发生、发展及预后有密切关系。谈晓红，马鹏^[10]的研究表明，Survivin在Ｈp根治前从慢性浅表性胃

炎、慢性萎缩性胃炎、伴肠化到不典型增生组织中的表达率是逐渐增高，Ｈp感染诱导的细胞凋亡早期可能依赖Survivin基因的调控，在不典型增生及胃癌形成后Ｈp感染已经不再发挥作用，这与王德荣^［11］等研究一致。Ｈp感染能够促进Survivin的表达，主要作用于胃癌前病变的起始阶段，两者在胃癌的发生和发展过程中起协同作用。

2．2 Bcl-2基因

    Bcl-2基因是最早发现的细胞凋亡抑制基因，是至今研究最深入、最广泛的凋亡调控基因之一。刘爱群，葛莲英等^[12]的实验揭示，在胃癌演变过程中Hp感染者Bcl-2表达的阳性率逐渐升高，因此Hp感染能够诱导Bcl-2基因的表达，从而抑制细胞凋亡，这种诱导细胞凋亡的作用主要发生在胃黏膜癌变的早期阶段， 从而Bcl-2基因的异常表达对胃癌及癌前病变的形成和发展发挥一定作用。这与国内陈洋等^［13］报道结果较为一致。

2．3 Smad4

    胃癌的发生发展是一个多因素、多步骤、多阶段和多基因改变的过程，研究表明在肿瘤的发生发展过程中Smad4信号传导通路扮演着重要角色，此通路中任何环节发生变化，都会引起信号转导异常和改变，导致胃癌的发生发展。屠惠明，杜琰萍等^[14]研究结果表明持续Hp感染可使胃癌者血管生成因子表达增多，因此Hp感染可能会通过Smad4而作用于Smads信号传导通路使肿瘤血管生成受到抑制，从而在胃癌的发生发展过程中起到一定的作用。程时丹，高峰等^[15]研究说明Smad4表达加快后可使促血管生成基因表达下降，同时抑制血管生成基因表达上调，降低胃癌组织中血管密度，从而抑制胃癌细胞生长。这与陈萍,张利的研究相一致^[16]，胃癌患者中Hp感染与Smad4的表达有相关性，Smad4在胃癌发生、发展中发挥着重要作用，可能作为胃癌诊断和预后的判定，而Hp可能通过Smad4在胃癌的发生发展过程中起到重要作用。

2．4 p53、ras基因

    p53基因为抑癌基因，胃癌的发生中p53基因的突变是最常见的基因变异之一。 陈洋，李舒^[17]的研究结果显示，p53的表达随着胃癌发生发展过程中病情的加重呈上升趋势，与文献报道^[18-19]相符，表明突变型p53在癌前病变阶段起重要作用。

ras是原癌基因，由K-ras、H-ras和N-ras家族组成，是肿瘤发生的启动基因，简称p2l。陈洋，李舒[17]的研究表明p53蛋白能促进ras基因的活化，进一步引起细胞转化和增殖，在胃癌组织中ras及p53蛋白的共同阳性表达率较高，并存在显著的相关性。

3  结语

    Hp感染导致“ 慢性胃炎-胃黏膜萎缩-原肠上皮化生-异型增生-胃癌”为胃癌的发病模式。临床流行病学显示：在Hp感染的高风险人群中进行根治治疗能明显降低胃癌的发生率。一般认为Hp感染是胃癌发生发展进程中的首要推动因子。Hp感染随着胃癌形成过程中胃黏膜组织病变恶性程度的加重而明显上升，。胃癌的发生是多阶段、多基因调控的进展性过程，Hp感染不仅能够诱导胃黏膜上皮细胞的增殖，同时诱导其凋亡，凋亡的增加进一步引起胃上皮细胞代偿性过度增殖，当细胞增殖速率超过凋亡时，细胞凋亡被抑制，使异常细胞被清除的能力降低，而且处于过度增殖状态的细胞更易受到致癌物质的损伤，从而增加了DNA畸变的危险，最终可能导致胃癌的发生。因此研究胃癌发生过程中Hp感染与凋亡调控基因的改变将有助于揭示胃癌发生和发展的机制。Hp通过调控酶类和基因水平而对胃癌的发生及发展发挥着作用。

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