罗超  

（江苏省南京市南京中医药大学，南京210046）       

摘要：肝内胆汁淤积是肝细胞内胆汁分泌器结构与功能严重障碍的结果。根据其病因不同分为原发性和继发性，黄疸为本病的主要临床表现。肝内胆汁淤积的西医治疗主要包括保肝利胆治疗、免疫抑制治疗、对症治疗等药物治疗。中医认为，肝内胆汁淤积属于“黄疸”的范畴，湿、热、瘀、毒为本病的主要病机，治疗上以清热利湿、凉血解毒、活血化瘀、疏肝健脾为主。重视辨病与辨证相结合、中西药物合理使用，新的诊疗理念有望能够提高临床治疗效果。 

    关键词：肝内胆汁淤积   西药   中医药治疗   综述

　　 肝内胆汁淤积症(introhepatic cholestasis, IC)是肝小叶中央区胆管内胆汁淤积，其主要症状为黄疸、瘙痒及消化道症状等。如病情进行性发展可终致肝硬化、肝衰竭而有致命的危险。现代医学尚缺乏特效的治疗方法,一般采取对症治疗，包括保肝利胆药、免疫抑制剂、抗纤维化药物等，但临床疗效不甚满意，且价格昂贵，副作用明显。近年来，随着中医药对本病认识的不断完善与深入，临床治疗水平不断提高，中医药的治疗作用不容忽视。因此，加强中西医结合治疗有望进一步提高肝内胆汁淤积的临床疗效，以期带来肝内胆汁淤积诊疗的新理念、新方法。

1 肝内胆汁淤积的病因及诊断

造成肝内胆汁淤积的原因很多，常见的病因有病毒感染(肝炎病毒、HIV等)、原发性胆汁性肝硬化(PBC)、原发性硬化性胆管炎（PSC）、药物性肝损、妊娠期肝内胆汁淤积(ICP)、自身免疫性胆管病(AC)、移植排斥、移植物抗宿主病(GvHD)和先天性胆管闭锁综合征等^［1]。所以，在作出诊断之前应该详细了解患者的既往病史，如肝炎病毒感染史、饮酒史、用药史、手术史及家族史等。

肝内胆汁淤积的诊断基本步骤：首先根据皮肤、巩膜黄染，肝功能检测血清胆红素、碱性磷酸酶(ALP)、谷氨酰转肽酶（GGT）等升高，考虑胆汁淤积的存在，其次进行病毒性肝炎标志物测定以排除病毒性肝炎，然后行B超、CT、MRI等影像学检查初步确立肝内或肝外胆汁淤积。若为肝内胆汁淤积，还应检测抗线粒体抗体(AMA)和抗核抗体(ANA)，以排除自身免疫性疾病。若为肝外胆汁淤积，进一步行磁共振胰胆管造影术(MRCP)、经内镜逆行性胰胆管造影术(ERCP)、超声内镜(EUS)或经皮肝胆管造影术(PTC)以明确病因(结石、肿瘤等)。

2  肝内胆汁淤积的西药治疗

肝内胆汁淤积不是单一的疾病，而是一组临床综合征，且其病因及发病机制十分复杂。因此肝内胆汁淤积的治疗应包括病因及相关并发症的治疗，但其关键是根除病因的治疗，如抗病毒、停用相关致病药物和免疫抑制等。其次是胆汁淤积相关综合征(如瘙痒、疲乏和骨质疏松等)也严重影响患者的工作和生活，所以对症治疗亦不容忽视。肝内胆汁淤积多与遗传、免疫、代谢等因素有关。国内外学者提出多种治疗药物，但迄今未发现一种特效药物。现用于治疗肝内胆汁淤积的药物主要有以下几种：

2.1熊去氧胆酸(UDCA)：是一种亲水性胆汁酸，存在于正常人胆汁中，约占人体生理胆汁酸总量的3%。自上世纪70年代UDCA用于溶解胆固醇结石以来，UDCA对胆汁淤积性疾病的潜在作用日益明确。最初的研究认为他只是改变胆汁酸的组成成份、刺激胆汁分泌和保护肝细胞膜及调节免疫功能。近10年研究发现UDCA能作为一种细胞信使，诱导刺激受损肝细胞分泌、抗凋亡及介导胆管细胞保护作用。

2.2腺苷蛋氨酸(SAMe):是人体内的一种重要生理活性物质，近年研究发现SAMe能治疗胆汁淤积性疾病^［2]。其作用机制可能为：(l)SAMe在体内的许多化学过程中起传递甲基的作用。其中大部分转甲基反应在肝脏进行，使肝细胞膜磷脂甲基化而增加肝细胞膜的流动性和Na+—K+ATP酶的活性，加快胆酸转运，增加胆盐摄取，促进胆汁排泄。 (2)SAMe通过转硫作用可生成半胱氨酸、谷胱甘肽、牛磺酸等硫化产物。谷胱甘肽是重要的抗氧化及解毒物质，同时谷胱甘肽及其结合物也是促非胆汁酸依赖胆汁流的主要成份。因此补充外源性的SAMe具有护肝、改善胆汁淤积症状的作用。

2.3 消胆胺(考来烯胺)：是一种阴离子交换树脂，能与肠道内的胆汁酸紧密结合，形成不溶性复合体从粪便排出，并促进胆汁酸的排泄，从而阻断“肠肝循环”，降低血清中胆汁酸的浓度，减轻瘙痒症状^［3]但消胆胺可与多种药物结合，影响其他药物吸收，又有口腔异味、便秘等副作用，限制了其在临床上的使用。

2.4 利福平：是一种半合成抗生素，主要用于胆汁淤积引起的皮肤瘙痒。利福平能增加肝微粒体酶和胆汁酸的磺化氧化作用，从而促使致痒原物质分解代谢，使其易于从肾脏排泄，同时减少肝脏对胆汁酸的摄取。另一方面，利福平激活核受体PXR，促进CYP3A4mRNA的表达，促进疏水性胆汁酸代谢，产生更多亲水性胆汁酸和低毒化合物^［4]。尽管利福平有一定副作用，但有分析认为利福平治疗慢性胆汁淤积引起的皮肤瘙痒是安全有效的^［5]。

2.5 免疫抑制剂：有抑制免疫反应和炎症反应、促进胆汁分泌等作用，能有效改善患者临床症状和肝功能，可用于多种病因的肝内胆汁淤积^［6]。但免疫抑制剂由于选择性和特异性的限制，在治疗的同时不可避免地会损害造血、免疫系统及肝、肾功能，可能引发更为严重的损害。如硫唑嘌呤的使用可能导致胆汁淤积和肝细胞损害。

2.6 激素治疗：糖皮质激素用于治疗胆汁淤积已有60余年,可通过抗炎、抗免疫作用,稳定肝细胞膜,疏通毛细胆管,促进胆汁的排泄,但部分病例用药后黄疸反而加深。在有效病例中并发症也较多,停药后黄疸反跳率高,故其使用要严格掌握适应证,且不能久用。

3  肝内胆汁淤积的中医病因病机

肝内胆汁淤积属于中医“黄疸”的范畴,是以面、目、肌肤熏黄,小便黄赤为特征的疾患。历代医家对本病的病因病机有不同的认识,《金匮要略·黄疸病》指出:“黄家所得,从湿得之。”《医学心悟·伤寒兼证》指出：“瘀血发黄,亦湿热所致。瘀血与积热熏蒸,故见黄色也。”《临证指南医案》中说：“气血不行则发黄”,“阳黄之症湿从热化,瘀热在里,胆液泄泻所致”。《诸病源候论·黄疸诸候》中说：“黄疸之病,此由酒食过度,脏腑不和,水谷相并,积于脾胃……瘀结不散,热气郁蒸。”现代中医通过临床病例分析和总结,对肝内胆汁淤积症的病因病机也进行了研究。汪承柏等^［7]通过对70例肝内胆汁淤积症的中医辨证治疗,探索其与肝脏病理的关系,认为血瘀血热是本病基本的病因病机。赵翠英等^［8]认为肝郁脾虚,气滞湿停,郁而化火,湿热交阻,蕴结肝胆,日久成毒，气机失畅,胆汁排泄失常而致本病。张箐云等^［9]认为发病机制当与中医论述“黄疸”的病因病机相近，由湿热中阻,脾胃升降功能失常,影响肝胆疏泄,胆汁外溢故发黄疽,湿热蕴积于肌肤而瘙痒。综上所述湿、热、瘀、毒为本病的基本病机,其病机演变多由湿热熏蒸,蕴结肝胆,瘀阻血络,脉道不通而致胆汁排泌不畅;或因热毒入侵,耗伤营血,熏灼肝胆,胆液渗溢于肌肤,发为黄疸。

4  中医辨证论治

   对于肝内胆汁淤积的中医药治疗，中药单方、成方和验方多不胜数，纵观其诊疗规律，仍然以具有中医药特色的辨证论治为基础者居多，就其治疗法则而言,归纳为以下几种。

4.1清热利湿法：朱德增^［10]在茵陈蒿汤的基础上加味,治疗慢性重度淤胆型肝炎,可明显减轻患者的症状和改善肝功能。药理研究证明,茵陈蒿汤中的茵陈及其所含的羟苯乙酮具有显著的利胆作用;栀子有解热作用,并对结扎了胆管的家兔胆色素增高有轻度抑制作用;大黄有利胆、消炎和杀菌等作用。这对该方用于治疗黄疸相关疾病有了合理的解释^［11]。张箐云等^［9]用茵陈蒿汤加味(茵陈、当归各15g，生山栀12g，制大黄6g，泽泻10g，黄芩9g)。方中茵陈为清热利湿、退黄之要药,山栀、大黄、黄芩清热泻下,茯苓、泽泻使湿热之邪从小便而去,当归调理气血。诸药合用能清热利湿、减少胆汁酸盐淤积,加速肝脏代谢,治疗胆汁淤积有良效。

4.2活血化瘀法：王育群等^［12]以活血化瘀为大法,兼以清热解毒,用基本方(制川军30g,黄芩15g,生甘草6g,丹参、郁金、车前草、蒲公英、苦参各30g)随证加减治疗本病24例,并与静滴激素13例对照,结果治疗组治愈13例,好转10例,无效1例,总有效率为93·8%。激素组总有效率为61.53%,两组疗效比较有显著性差异(P<0.025)。史正方等^［13]以活血化瘀法,用基本方(赤芍30~60g,郁金12g,全瓜蒌、虎杖、生麦芽、茵陈15g、黄芩、藿香、佩兰各9g,陈皮、生甘草各6g,金钱草、车前草各30g)临证加减治疗淤胆型肝炎8例,治疗2月, 6例血清胆红素降至正常水平,另两例5个月恢复正常。有研究证实^［14],以赤芍、丹参为主药的处方降低黄疸的作用,除有利胆作用外,可能与其降低血栓素B2及血管紧张素含量,改善血液黏滞度,增加肝脏血流量,加强胆红素结合与排泄,改善肝脏病理,利尿通便等综合作用有关。

4.3疏肝健脾法：董筠等^［15]以疏肝健脾法治疗酒精性肝炎,疗效肯定,其作用机制可能与保护肝细胞、减轻肝细胞肿胀、气球样变、脂肪变和炎症坏死等有关。曹忠义^［16]等以丹栀逍遥散治疗妊娠期肝内胆汁淤积症5例,均获痊愈。沈进等^［17]以健脾利湿法,拟基本方(柴胡20g,薏苡仁18g,黄芩、茵陈、白术各15g,黄芪、党参、当归、炒白芍、茯苓各12g,泽泻10g,防风6g)临证加减治疗妊娠肝内胆汁淤积29例,痊愈19例,显效8例,无效2例,有效率为93.1%。

4.4凉血解毒法：金妙文等^［18]以凉血解毒法治疗重型病毒性肝炎,能明显降低病死率,改善黄疸和精神症状,其作用机制可能与抑制或杀灭肝炎病毒、清除毒素、调整免疫紊乱、改善凝血机制等有关。贺江平等^［19]以凉血活血的葛根、赤芍、丹参、茜草为主药,随症加减治疗41例瘀热互结型慢性肝炎重型胆汁淤积,远期随访26例, 1~3年健康状况良好, 11例随访中有ALT升高,其中5例有黄疸,再予前述药物治疗均恢复, 4例黄疸消退后病情再次波动,演变为慢性重型肝炎而死亡。汪承柏等^［20]认为凉血活血中药对肝脏病理及肝脏超微结构有明显改善或修复作用。李华等^［21]以活血解毒为大法,用基本方(茵陈、虎杖、生赤芍、小蓟、凤尾草各30g,莪术、郁金、制大黄、玄明粉各9g,桂枝6g)治疗急性淤胆型病毒性肝炎19例,治疗结果显示： 8周后,血清总胆红素由平均值322.2±71.7mmol/L降至39.2±37.9mmol/L,总有效率89.5%。

4.5自拟验方、合剂：叶根全^［22]用中药瘀胆合剂治疗肝内胆汁瘀积症34例,与同期西药综合治疗组对照, 治愈22例(64. 7% ),显效7例(20. 59% ),无效5例(14. 71% ),总有效率85. 71%。张元奎等^［23]用解散法治疗各型肝炎及肝硬化肝内胆汁淤积。72例病例随机分为两组，在常规应用护肝降酶药物的基础上，治疗组36例用解散法中药治疗,对照组用苦黄注射液,比较两组患者肝功能以及症状、体征的改善情况。结果显示治疗组在上述各个方面都不同程度优于对照组。张照兰等^［24]观察退黄合剂对ANIT诱发肝内胆汁淤积大鼠的影响并与赤丹退黄颗粒作对照。结果显示退黄合剂和赤丹退黄颗粒能显著改善大鼠血清ALT、TBIL、DBIL以及肝组织内皮素-1(ET-1)、钠-钾-ATP酶等指标(P<0.01)，退黄合剂大剂量在某些方面优于赤丹退黄颗粒(P<0.05)。退黄合剂退黄效果肯定，其作用机制可能与降低ET-1的含量、升高钠-钾-ATP酶的活性，从而改善脏微循环，抗肝损伤有关。

5 肝内胆汁淤积的中西医结合诊疗

5.1.1重视辨病与辩证相结合：(1)明确诊断：肝外胆汁淤积和肝内胆汁淤积都会发生黄疸,前者系胆总管或肝内大胆管机械性阻塞；而后者在解剖上看不到梗阻存在，为肝细胞或毛细胆管病变而致胆汁排泄障碍。由于两者的治疗方法迥异,因此鉴别诊断尤为重要。对于排除肝外胆汁淤积的诊断应首选B超,也可行ERCP造影检查。MRCP成像是一种无创检查方法，能清楚地显示肝内外胆管的直径、走向、有无梗阻，对肝内外胆汁淤积的鉴别诊断具有较大价值。(2)重视中医辨证：临床不加辨证，不分寒热虚实，但见黄疸，即进大剂苦寒泻下之品，大剂量消炎退黄、抗病毒之西药，其结果往往导致伤脾败胃，土壅木郁或苦燥伤津，痰热和瘀血胶结不解，肝功能长期不正常。《医门法律·黄疸门》示：“黄疸病,得之外感者,误用补法,谓实实,医之罪也;黄疸病,得之内伤者,误用攻法,是谓虚虚,医之罪也;阴疸病,误从阳治,袭用苦寒,倒行逆施,以至极重不返者,医杀之也;阴疸无热恶寒,小便自利,脉迟而缓,误开鬼门,则肌肤冷硬,自汗不止;误洁净府,则膀胱不约,小便如奔,死期且在旦暮,况于吐下之大谬乎,即以平善之药迁延,亦为待毙之术耳。”可见准确辨证,明确黄疸之寒热虚实，辩证施治极为重要。

5.1.2中西药物合理配合使用：（1）对于肝内胆汁淤积的治疗单靠口服药可能药力不够，静脉药物的使用往往是需要的。西药还原型谷胱甘肽、腺苷蛋氨酸、门冬氨酸钾镁等药物的作用机制是保护肝细胞膜、提高肝细胞代谢、增强肝脏内源性解毒功能，从而起到退黄的作用。中药的退黄作用比较肯定,中药复方改善临床症状的效果较好，还可以起到免疫调节作用，多靶点治疗肝内胆汁淤积。（2）另外，可静脉给药的中药制剂苦黄注射液、苦参碱注射液、清开灵注射液、丹参注射液等,其主要作用为清热解毒、清利湿热、凉血活血。扶正的注射剂,如黄芪注射液、生脉注射液、参附注射液等,有益气、养阴、温阳的作用。根据病人的病种和证型,辨病与辨证相结合,将中医药和西医西药合理地配合使用,可扬长避短,优势互补,以期达到最佳的治疗效果。

5.2 中西医结合诊疗新理念展望

目前，肝内胆汁淤积的西医西药治疗总体疗效不甚理想，由于其发病机制复杂，临床上尚缺乏有特殊针对性的药物，单纯的对症治疗花费巨大且副作用明显，而总体效果欠佳。近年来中医药独特的疗效对本病的治疗有明显的特色和优势,且副作用小，价格低廉，具有调节免疫、保肝、降酶、退黄等多靶点治疗作用。目前存在的问题和不足：(1)诊断及疗效标准不统一,导致疗效的客观性与可比性差；(2)大多数文献只停留在临床疗效的观察上，缺乏药物作用机制的研究；(3)缺乏进一步的分子生物学机制的研究；(4)中药组方种类繁多，尚缺乏统一标准，还不具备普遍适用性。

在目前全世界崇尚新疗法的今天，我们更应积极地挖掘祖国医学的宝贵遗产，充分发挥中医药的优势和特色，在现代科学技术和研究方法的基础上，积极研制开发安全有效，质量稳定、可控的新的中药成药和剂型，仍是今后临床科研的重中之重，有待广大能者志士积极研究开拓，从而造福人类。

参考文献

1. Rutherford AE, Pratt DS.Cholestasis and cholestatic syndromes. Curr Opin Gastroenterol  2006;22:209一214

2. HardyML，Coulterl，MortonSC，FavreauJ，VenuturuPalliS，ChiaPPelliF，RossiF，OrshanskyG，JungVigLK，RothEA，SuttorPMJ，ShekelleP. S一adenosyl一L一methionine for treatment of depression,osteoarthritis，and liver disease.EvidRep Technol Assess(Summ)2003;1一3

3. Houdijk AP，OosterlingSJ，SiroenMP，deJongS，Richir M,Rijssenbeek AL，TeerlinkT，van LeeuwenPA.Hypertaurinemia in bile duct一ligated rats aftersurgery:the effect of gut endotoxin restrietion on organ fluxes and oxidative status.JPEN J Parenter Enteral Nutr 2006;30:186一193

4. Chen JZ，Raymond K.Treatment Effeet of RifamPicin on Cholestasis.Internet J Pharm 2006;4:2

5. KhuranaS,singhP.RifamPin is safe for treatment of Pruritus due to chronic cholestasis: a meta-analysis of Prospective randomized一controlled trials.Liver Int 2006;26:943一944

6. HeurgueA，VitryF，DieboldMD，YazijiN，BernardChabertB,PennaforteJL,PieotR，LouvetH,FremondL，Geoffroyp，SchmitJL，CadiotG，ThiefinG,OverlaP .syndrome of Primary biliary cirrhosisand autoimmnune hepatitis;a retrospective study of 115 cases of autoimmune liver disease.Gastroenterol Clin Biol 2007 31:17一25

7. 汪承柏,贺江平,朱纯吾,等. 70例肝内胆汁淤积症中医辨证与病理关系的讨论[J].中医杂志, 1989, 30(1):25-27.

8. 赵翠英,刘学华.茵黄合剂治疗妊娠肝内胆汁淤积症的实验研究[J].江苏中医, 2000, 21(7):39-41.

9. 张菁云,周庆英,徐珠凤.茵陈蒿汤为主治疗肝内胆汁10例[J].浙江中医杂志,2001,5(3):100

10. 朱德增.新加茵陈蒿汤治疗慢性重度肝炎疗效观察[J].中西医结合学报, 2003, 1(1):77-78.

11. 潘竞锵,刘惠纯.茵陈蒿汤和茵陈药理研究近况及展望[J].中成药, 1997, 19(10):46-47.

12. 王育群,林淑华,糜竟华,等.37例瘀胆型急性甲型病毒性肝炎的疗效观察[J].上海中医杂志，1990（2）：6

13. 史正方，王繁宏. 活血化瘀法治疗瘀胆型肝炎[J].浙江中医杂志，1989（4）：157

14. 贺江平.赤丹退黄颗粒的研究思路及方法[J].中西医结合肝病杂志, 2003, 13(1):48-49.

15. 董　筠,李　萍,余季言,等.疏肝健脾、清热利湿法治疗酒精性肝炎的临床观察[J].湖北中医杂志, 2004, 26(5):21-22.

16. 曹忠义,魏秀宇.丹栀逍遥散治疗妊娠期肝内胆汁淤积症[J].甘肃中医药, 1998, 11 (3): 35

17. 沈进,唐汝梅,郭小萍,等.健脾利湿法治疗妊娠肝内胆汁淤积症[J].安徽中医临床杂志, 1998, (4): 22

18. 金妙文,周仲瑛,薛博瑜,等.凉血解毒法治疗重型病毒性肝炎的临床研究[J].南京中医药大学学报, 1996, 12(4):15-17.

19. 贺江平.41例瘀热互结型慢活肝重型胆汁淤积中医证治[J].宁夏医学杂志，1989（3）：136

20. 汪承柏,贺江平,朱纯吾.凉血活血中药对急、慢性肝炎伴胆汁郁积的病理修复作用[J].中华传染病杂志, 1992, 10(4):231-232.

21. 李华.活血解毒中药治疗瘀胆型肝炎疗效观察[J].四川中医，1993（3）：26

22. 叶根全.瘀胆合剂治疗肝内胆汁瘀积症34例疗效观察[J].实用中医内科杂志，2006，04（20）：443

23. 张元奎,李凌.解散法治疗肝内胆汁淤积36例临床观察[J].浙江中西医结合杂志，2006，10（16）：610-611

24. 张照兰,郭胜,郭勇义.退黄合剂对ANIT诱发肝内胆汁淤积大鼠的影响[J].中国中医药信息杂志，2004，12（11）：1052-1053

通讯作者：罗超，210029

作者简介：罗超（1983-），男，江苏南京，硕士，消化系统疾病的中西医结合治疗