赵霞 张燕 李淑贤

胰岛素样生长因子（insulin-like growth factor IGF）因其在结构上与胰岛素前体有高度同源性且可作用于胰岛素受体而得名。IGF系统是由IGFs、IGF受体、IGF结合蛋白（IGFBPs）及IGFBPs的水解酶组成,可在肝脏、卵巢、肌肉、骨骼、眼等多种组织内合成，具有广泛的生物调节作用。其中IGFs和IGFBP-3与胎儿宫内发育关系密切，是调节胎儿生长的重要内分泌因子，近年来日益受到重视，现综述如下。

1  IGFs及IGFBP-3的概况

1.1 IGFs

IGFs是一类能刺激糖原、脂质、蛋白合成及碳水化合物代谢,抑制脂肪降解，促进细胞增殖和分化的多肽。IGFs又分为IGF-Ⅰ和IGF-Ⅱ两种低分子单链多肽， IGF-Ⅰ的结构与胰岛素相似，为一含有70个氨基酸的碱性肽，可介导生长激素（GH）对机体的促生长作用；IGF-Ⅱ为一含有67个氨基酸的中性肽。IGFs与人类胰岛素原有50%的相同序列,具有胰岛素样代谢和营养作用，与胰岛素不同的是，IGFs在血中大多与IGFBPs相结合，游离的不到10%。

IGFs在局部组织环境中通过自分泌和（或）旁分泌机制发挥促有丝分裂作用，并可诱导细胞分化和促进许多细胞分化后功能表达。IGFs的生物学功能是通过与特异性的靶细胞表面的受体结合而实现的。在功能上，IGF-Ⅰ和IGF-Ⅱ的大部分生物活性由I型受体介导，两类受体广泛分布于人类组织中，胎儿组织有更强的结合力^[1]。

1.2  IGFBP-3

IGFBPs是使一组可特异地限制、调节IGFs的可溶性蛋白质，它们通过抑制或激活IGFs的作用而影响体内IGFs的生物学活性。血浆中99%IGFs处于IGFBPs结合状态，这种结合可调节IGFs与其受体结合，从而调控IGFs的生物活性。人类IGF系统至少存在6种类型IGFBPs(IGFBP-1～6),主要在肝脏合成，它们可以延长IGFs在血循环中的半衰期，降低其清除率。IGFBP-3是人类血中含量最高、作用最强的结合蛋白，血清中70%的IGFBPs是IGFBP-3，属生长激素依赖性，为一种含有264个氨基酸的多肽类物质，是IGFs的主要载体蛋白。IGFBP-3的生物学活性包括：⑴调节IGFs对靶细胞的生物活性作用；⑵调节IGFs与其受体之间的相互作用；⑶延长IGFs的生物半衰期；⑷促进或抑制IGFs的生物学活性； ⑸运载IGFs到达靶器官。

2  IGFs与胎儿宫内发育

2.1 IGFs与胎盘及胚胎的发育

   IGFs对胎儿生长的影响通过自分泌及旁分泌机制调节细胞分化和生长，在妊娠早期IGFs即参与胚胎的形成^[2]。有人证实，在鼠胚胎种植前的2细胞期已经存在IGF-Ⅱ及IGF-ⅡR转录，在8细胞期存在IGF-ⅠR表达。人胚发育过程中，4细胞期时即IGF-ⅠR、IGF-ⅡR表达，6细胞期时即可表达IGF-Ⅱ，直到桑椹胚期才有IGF-ⅠmRNA转录^[5、6]。IGF-Ⅱ早期表达和IGF-Ⅰ晚期表达说明在胚胎早期IGF-Ⅱ对生长发育起主要作用。由此可见，IGFs参与了胚胎的早期发育，如果此时IGFs基因突变，则会出现胚胎发育迟缓。人类缺失IGF-Ⅰ基因，不但出现严重的生长迟缓，而且出现中枢神经障碍及胎盘发育迟缓。

在胎盘发育的自（旁）分泌调节中，IGFs起着重要的作用，Barker等^[9]发现，影响胎盘发育的因子主要是IGF-Ⅱ，在孕6周左右，IGF-Ⅱ即随绒毛膜外合体滋养层渗透和侵入到母体基质而形成蜕膜，说明IGF-Ⅱ可能在滋养层侵入中发挥调节作用。有学者认为^[7、8、10]，IGF-Ⅰ、IGF-Ⅱ、IGF-ⅡR的基因表达是胚胎发育阶段和/或发育潜力的标志，IGFs及其受体的转录是胚胎活力的标志。生长活跃的胚胎IGFs及其受体基因高表达，基因表达减少或缺失是胚胎退化的标志，基因表达越少，胚胎生长潜力越低；当缺少两种或更多基因表达，胚胎生命明显受抑制或停止。其机理是IGFs增加囊胚期胚胎内细胞团的细胞数，且胚胎表达IGFR可能是其生长的必要因素。

在人类，9周以后的胎儿组织中可检测到IGF-Ⅰ。妊娠第4～6个月时，在广泛的胎儿组织中可以检测到IGF-Ⅰ和IGF-Ⅱ的mRNA。在妊娠后3个月，胎儿血浆IGFs稳定上升，与体重上升峰值一致，且母血IGFs与胎儿血浆IGFs有较好的相关性，提示营养状况、母体与胎儿之间协调一致^[11]。Reece等研究发现，孕34周之前，脐血IGF-Ⅰ水平一直保持稳定，之后有显著上升直到分娩；脐血IGF-Ⅱ水平自23周可检测到至分娩相对稳定，仅在孕34周有显著上升。

目前，IGFs与胎儿生长发育间的关系尚存在争议。LeRoith等^[12]认为，在胎儿生长发育过程中，IGF-Ⅰ所起的作用并不重要，国内也有部分学者赞同其观点^[13]。Whillaker等^[14]发现，正常孕妇和妊娠糖尿病孕妇静脉血IGF-Ⅰ与新生儿体重间无明显相关关系。Wang等^[15]发现，脐动脉或静脉中IGF-Ⅰ水平与新生儿体重呈负相关。Reece等研究发现，母血IGF-Ⅰ与脐血、羊水IGF-Ⅰ水平呈正相关，新生儿出生体重与脐血IGF-Ⅰ水平呈正相关而与IGF-Ⅱ无关，与母血IGF-Ⅰ和IGF-Ⅱ水平也无关，认为在正常妊娠种，IGF-Ⅰ通过直接或间接方式作用于胎儿，影响胎儿的生长发育。Wiznitzer等^[16]则发现，大于胎龄儿（LGA）组脐血IGF-Ⅰ水平高于适于胎龄儿（AGA）组，而脐血IGF-Ⅱ水平、母血IGF-Ⅰ和IGF-Ⅱ水平与新生儿出生体重无关，认为IGF-Ⅰ对非糖尿病产妇巨大儿的发生有促进作用。

但国内外多数研究发现，胎儿血IGF-Ⅰ的水平随孕龄的增加而增加，脐血清IGF-Ⅰ与胎龄、新生儿出生体重、身长、胎盘重量呈正相关。Orbak等^[17]认为，脐血清IGF-Ⅰ、IGFBP-3在调节胎儿及新生儿生长方面起重要作用，尤其IGF-Ⅰ在调节胎儿生后生长方面的作用较其他因素更为重要。

2.2 IGFs与FGR

胎儿宫内生长受限（FGR）是指妊娠37周后，胎儿出生体重＜2500g，或低于同孕龄平均体重的两个标准差，或低于同孕龄正常体重的第10百分位数。实际上就是小于孕龄儿(SGA)的宫内阶段。FGR的发生可能与宫内营养不良，宫内缺氧，胎盘营养转运障碍，激素、细胞因子和生长因子异常有关。Sheikh等^[18]认为，几乎75%的FGR在妊娠末3个月发展产生，在这一时期，IGF-Ⅰ在胎儿生长方面起着重要调节作用，FGR儿胎盘与对照组比较IGF-ⅠmRNA表达增加，这种转录的增加可能是对胎儿生长受限的反应。

研究证实，以上多种可引起FGR的因素均可通过影响IGFs水平而起作用。Davenport等^[19]发现，母鼠禁食3天，胎鼠血IGF-Ⅰ水平下降30%以上；饮食限制14天，IGF-Ⅱ水平亦明显下降。认为宫内营养不良可严重影响IGFsmRNA转录后加工，进而降低IGFs水平。缺氧是引起胎儿FGR的另一重要原因，但缺氧是否通过影响IGFs水平而抑制胎儿生长，尚存在异议。Owens等^[20]发现，胎羊血IGF-Ⅰ、IGF-Ⅱ的水平与其血PO2呈正相关，而FGR胎儿的血PO2明显降低，尤其在孕晚期。胎儿生长所需的营养，依赖于胎盘的供给，胎盘的生长发育状况直接影响胎儿的生长发育。因此，胎盘功能障碍亦为引起胎儿FGR的常见原因。Liu^[21] 等发现，胎盘重量与胎儿体重呈高度中相关。Kind等^[22]通过观察由胎盘因素所致胎羊FGR模型时发现，胎羊脐血清IGF-Ⅰ的水平较正常组下降，同时胎羊组织中（肌肉、肺和肾）IGF-ⅠmRNA表达丰度均较正常组下降。所以，胎盘能否分泌充足的IGF-Ⅰ，直接影响到胎儿的生长发育。

因此，无论胎儿FGR是由以上何种原因所致，首先均是降低了血IGFs，尤其是IGF-Ⅰ的水平，从而使各型细胞的分裂、分化、增殖、成熟或存活能力以及组织器官对葡萄糖的摄取和氧化，对氨基酸的摄取能力降低，使细胞分裂周期延长，数量减少，功能障碍及不能有效防止细胞成熟前的死亡，最终导致FGR。

但IGFs与FGR发病的关系各研究报道不一，目前国内少有这方面的报道。Liu^[23] 等发现，IGF-Ⅰ基因敲除鼠显示宫内生长迟缓，但胎盘正常，同时生后可出现明显生长停滞，死亡率较对照组高。IGF-Ⅱ基因敲处鼠则显示明显的宫内生长迟缓及胎盘缩小，但生后可同样生存并显示近似正常的生长速率，尽管实际体重、身长仍低于正常对照鼠。而同时敲除IGF-Ⅰ及IGF-Ⅱ基因鼠显示严重宫内生长迟缓（为对照体重30%）,所有鼠生后均死于呼吸衰竭。而Lassarre等^[24]发现，IGF-Ⅰ、IGF-Ⅱ基因过度表达，胎儿体重及生长发育速度明显增加。以上实验结果证实了IGF-Ⅰ、IGF-Ⅱ在胎儿生长中的重要作用，IGF-Ⅰ可影响生后生长，IGF-Ⅱ可影响胎儿大小。

实验证实^[25]，GH转基因鼠显示生后快速生长及选择性器官肥大，生长速率达正常2倍；这种生长加速与GH依赖IGF-Ⅰ过度表达有关，提示GH转基因鼠生后快速生长由IGF-Ⅰ介导。因此，虽然GH是胎儿IGFs合成和出生后生长的主要调节因子，但它对胎儿生长的作用却很小，甚至无作用。Sheikh和Verhaeghe等^[18、26]发现， FGR动物模型和人类FGR孕妇血清、脐血清IGF-Ⅰ水平显著降低，脐血清IGF-Ⅰ水平与胎龄、胎盘重量呈显著正相关，与新生儿出生体重是否相关尚存在争论。

关于IGF-Ⅱ的水平与胎龄、出生体重及身长的关系，意见也不完全一致。Lopez等^[27]发现，小鼠缺乏IGF-Ⅱ基因可导致妊娠中、晚期出现胎儿与胎盘生长迟缓。Wang等^[27]研究发现，FGR组脐血及羊水中IGF-Ⅱ较正常组显著降低，而母血IGF-Ⅱ无明显差异，认为胎儿体内IGF-Ⅱ水平不能经母血中检测而反应出来，因而不能借助于测定母血IGF-Ⅱ水平评估胎儿生长发育情况。

3  IGFBP-3与FGR

   目前大多数研究侧重于探讨IGFS与胎儿生长发育的关系，而对IGFBPs的研究不多。近年研究证明，IGFBP-3不仅通过调控IGFs的生物学活性而影响胎儿及胎盘生长发育，而且其自身也有促有丝分裂作用，可直接参与胎盘的形成和胎儿的生长过程。

    Reynolds等^[29]研究证明，羊在孕13-15d其体腔上皮即可表达IGFBP-3mRNA，且在底蜕膜及壁蜕膜基质细胞中均有表达。在妊娠26周前，胎儿血清中IGF-Ⅰ的主要结合蛋白为IGFBP-1，而妊娠30周后则是IGFBP-3。在胎儿发育过程中，IGFBP-3与IGF-Ⅰ水平直接相关，妊娠晚期孕妇血液与胎儿血液中IGFBP-3水平上升相一致。

国内有研究发现，脐血中IGFBP-3水平与胎儿出生体重、身长呈正相关，与胎儿双顶径、股骨长度、胎盘重量和头围等无明显相关,认为局部的IGFBP-3与孕晚期胎儿的生长发育关系密切，可促进胎儿的生长，孕晚期脐血中IGFBP-3水平的高低可间接反应胎儿的发育程度。Osorio等^[16]发现脐血IGFBP-3水平不仅与新生儿出生体重呈正相关而且与胎盘重量也呈正相关。Wang等也认为，脐血清IGFBP-3水平能反应胎儿宫内生长情况，FGR时脐血清IGFBP-3水平较低。Cance-Rouzaud等发现，SGA组与AGA组相比脐血清IGFBP-3水平明显降低。因而说明， IGFBP-3在胎盘及胎儿生长发育过程中起着重要作用，脐血清IGFBP-3水平降低可能是导致FGR的重要原因之一。

综上所述，IGFs和IGFBP-3与胎儿宫内发育密切相关。其中，多数学者认为它们可促进胎儿的生长发育，IGF-Ⅰ和IGFBP-3与胎儿出生体重、胎盘重量呈正比。另外，IGFs和IGFBP-3可能与的FGR发病有关,脐血清IGFS和IGFBP-3水平降低可能是导致FGR的重要原因之一。动物实验已发现^[40]，母体输注IGF-Ⅰ、IGF-Ⅱ后能增加胎盘的物质摄取，导致胎盘蛋白质和碳水化合物代谢的快速同化和抗异化作用，使胎儿体重和胎盘重量增加。因此，经母体、羊水或脐血管注入IGFs是否可用于FGR的治疗值得探讨。

随着人们在分子生物学水平上的进一步研究，将揭示出IGFs及其结合蛋白在胎儿生长发育中的确切机制，从而为防止胎儿FGR及对该症的早期诊断、早期治疗提供有力的依据。

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