山东省莱芜市鲁中矿医院  黄绍辉

1.   引言

终末期肝病（end-stage liver disease,ESLD）是由各种原因导致的肝功能衰竭以至不能满足人体生理需求的肝病晚期阶段，主要依靠临床表现（是否出现腹水、上消化道出血、肝性脑病等严重并发症）和检验结果（胆红素显著升高、白蛋白明显降低、PT延长等肝功能衰竭征象）来判定。临床上多代指失代偿肝硬化、原发性肝癌、重型肝炎等。在亚太地区，引起终末期肝病的主要原因为HBV感染。

终末期HBV感染患者肝功能极差，病情复杂多变，常因上消化道出血、肝性脑病、肝肾综合症、重度感染及电解质紊乱等严重并发症导致死亡。过去的治疗主要是进行全身支持和针对并发症综合治疗，近几年抗病毒治疗越来越受到重视，是阻止病情进一步发展的重要措施。

2. 终末期HBV感染抗病毒治疗的新观念

2.1失代偿肝硬化抗病毒治疗  乙肝病毒持续复制和肝

脏炎症反应坏死是肝炎肝硬化病情进展的主要决定因素。《慢性乙型肝炎防治指南》（2005）指出：对伴有病毒复制和炎症活动肝硬化失代偿患者在知情基础上，可给予拉米夫定治疗，其治疗目的也只被认为是通过抑制病毒复制，改善肝功能，以延缓或减少肝移植的需求。但近年来多项研究显示：血清中的HBVDNA含量并不与肝内的病毒含量呈直线关系，所以不能以血清病毒含量来作为抗病毒治疗的唯一指征。最近学者提出对于肝硬化失代偿期患者，如果HBsAg阳性，即使检测不出HBVDNA，也应同样进行积极的抗病毒治疗，而且主张长期的联合治疗。

2.2原发性肝癌及重型肝炎  HBVDNA的持续复制是肝癌发生的独立因素，也是导致重型肝炎的重要诱因，理论上应用抗病毒药物应有一定的疗效，但临床报道较少，且研究结果亦不完全一致，考虑可能与疾病所处阶段关系密切。肝癌患者常伴有活跃的病毒复制和肝炎、肝硬化，除了手术切除和内科保守治疗外，还应针对其基础疾病肝炎和肝硬化进行治疗。所以对于有抗病毒指征的肝癌患者应当长期应用抗病毒药物抑制病毒复制以免出现肝炎活动导致肝功能失代偿甚至肝癌复发，从而提高患者生存质量，延长生存时间。3.终末期HBV感染抗病毒药物的选择

目前，有7种药物可用于慢性乙肝的治疗：包括干扰素和核苷类似物。干扰素有两种，即普通干扰素和聚乙二醇化干扰素。核苷类似物有三类：L-核苷类（拉米夫定、替比夫定、恩曲他滨），脱氧鸟苷类似物（恩替卡韦）和开环磷酸核苷类似物（阿德福韦和替诺福韦）。拉米夫定、阿德福韦、恩替卡韦、替比夫定和替诺福韦已被欧盟批准用于治疗乙型肝炎。对于终末期HBV感染国内外专家均主张应用核苷类似物药物。

抑制病毒的强度和耐药发生率的高低是选择核苷类似物的主要参考指标。研究表明，抑制病毒作用由强到弱的顺序大致为：恩替卡韦（ETV）、替比夫定（LDT）、拉米夫定（LVD）、替诺福韦（TFV）、阿德福韦（ADV）。终末期HBV感染的病毒基础水平较低，应用任何一种药物都可起到明显的效果，但终末期HBV感染病情危重，应迅速而持久地抑制病毒。替诺福韦、阿德福韦起效较慢，且有一定的肾毒性，不作为一线药物。临床已积累较多拉米夫定治疗肝硬化失代偿期及肝癌的经验，并证明其安全有效。正因其能快速抑制病毒，恢复肝脏功能，降低Child-Pugh计分，价格也比较低，现在多数学者推荐其为终末期肝病的首选抗病毒药物。有报道拉米夫定100mg/d治疗31例病毒性肝炎乙型慢加亚急性肝衰竭患者2个月，89.4%的患者病情好转，78.8%的HBVDNA发生阴转，病死率10.5%，与对照组均有显著差异。但应用拉米夫定的问题主要是发生HBV多聚酶的YMDD变异，阿德福韦与拉米夫定可互降变异率，专家推荐拉米夫定和阿德福韦（或恩替卡韦）联合治疗，或待病情稳定后换用（或联用）阿德福韦，减少或防止HBV变异，以便使患者长期服用抗病毒药物获得更大益处。替比夫定是一种强大的特异性HBV抑制剂。多项临床研究表明，替比夫定的抗病毒疗效和临床疗效均优于拉米夫定，原发治疗失败率和耐药率也较拉米夫定低，但其应用于终末期肝病较少，其临床疗效及副反应有待进一步观察。恩替卡韦是鸟嘌呤核苷类似物，其抗HBV活性显著优于拉米夫定，安全性和耐受性与拉米夫定相似，对野生株及拉米夫定耐药株均有效，变异率亦较低，是目前抗HBV药物中作用最强的药物之一。有报道应用恩替卡韦治疗代偿期肝硬化48周，无论是组织学改善、HBVDNA转阴，还是ALT复常率都高于拉米夫定组。在终末期HBV感染抗病毒治疗上恩替卡韦应是较好的药物，但其价格昂贵，在临床应用中受到限制。

4.结语

终末期HBV感染抗病毒治疗需要医生综合考虑患者机体状态、疾病所处阶段、患者的经济状况等因素，目前没有明确指征，也并非每个终末期HBV感染患者都适合抗病毒治疗。治疗终末期HBV感染抗病毒药物的选择还需考虑用药时机、药物价格、作用强度及副作用等。在治疗过程中密切观察病情变化，定期检测病毒含量和肝功能，出现变异和耐药应及时调整治疗方案。当然，除了针对病因治疗外，各种并发症的治疗和营养支持同样重要。终末期肝病的治疗是一个比较复杂的问题，应根据病情综合判断，制定出切实可行的治疗方案。

               参考文献

1.中华医学会肝病学分会、感染病学分会.慢性乙型肝炎防治指南［J］.中华肝病学杂志，2005.13（12）：881-891.

2.张光曙，徐传镇，孙思才等.血液和肝组织内HBVDNA检测分析［J］.临床肝胆病杂志，2004.20（1）：8-9.

3.Fabien Zoulim,Sylvie Radenne,Christian Ducerf Management of Patients with Decompensated Hepatitis B Virus Association Cirrhosis ［J］.Liver Transplantation .2008.14(10):S1-S7.