陈燕平  孙良起  黄本成  王长松

 中国人民解放军第150中心医院 

通信作者：王长松 

摘要：目的 探讨以肝占位为首发症状的胃肠道间质瘤(gastrointestinal stromal tumors, GIST)的临床病理特征及免疫表型。方法 对2例以肝占位为首发症状的GIST病例进行回顾性分析，并采用免疫组织化学方法对其免疫表型进行研究。结果 2例GIST病例，l例属于肝脏原发性GIST，左肝术后15个月出现右肝转移，给予甲磺酸伊马替尼治疗10个月后因腹腔广泛转移，全身功能衰竭死亡。另1例在肝脏发现转移灶后14个月于胃底部发现包块，手术切除后采用甲磺酸伊马替尼治疗，随访13个月仍存活。2例GIST均表达CD117，1例局灶表达SMA及CD34，2例均不表达S-100蛋白，CK和Desmin。结论 肝脏可原发GIST。发生肝转移的GIST免疫表型不变，经过一段时间后可发现原发灶，原发灶切除后给予分子靶向治疗后仍可获得满意疗效。

关键词：胃肠道间质肿瘤；肿瘤转移；免疫表型

中图分类号：R730.262    文献标识码：A

 Abstract: Objective To study the clinicopathological characteristics of gastrointestinal stromal tumors (GIST) with hepatic occupying lesions as initially presentation and review the literatures.  Methods Two cases of the GIST with hepatic occupying lesions were analyzed retrospectively, and the immuno-phenotype was studied with immunohistochemistry staining. Results One of the two cases of GIST with hepatic occupying lesions was primary GIST of liver, the left liver was operated after 15 months, the mass was observed in right liver. After operation，the patient accepts imatinib mesylate therapy for 400 mg per day for 10 months and died for metastasis with all over the peritoneum. The others were observed the primary mass in gastric after the metastasis in liver was diagnosed 14 months. After operation, the patient was treated with imatinib mesylate and persisted takes about 13 months until now.  Immunohistochemical staining was positive for CD117 all of 2 cases, 1 case focal positive for CD34 and SMA, and 2 cases negative for S-100 protein, cytokeratin and desmin. Conclusions The GIST may occurred in liver primarily, and the GIST with hepatic metastasis has the same immuno-phenotype as that of the gastrointestinal, the good curative effect be obtained when treated with lmatinib.

Key words: Gastrointestinal Stromal Tumors; Tumor Metastasis; Immuno-phenotype; Clinicopathological Characteristics

CLC number: R730.262  Document code: A

胃肠道间质瘤(gastrointestinal stromal tumors，GIST)是胃肠道最常见的间叶源性肿瘤，也可以原发于胃肠道外，如大网膜和肠系膜等处。GIST可以在腹腔内扩散形成多发性的肿瘤结节，也可远处转移，最常见的远处转移部位是肝，随后依次是肺和骨。目前认为GIST没有真正的良性，分化好的GIST也存在远处转移的危险。近年来由于免疫组化、电镜及分子生物学技术的应用，GIST的诊断率显著提高，人们对GIST有了更深的认识。但以肝占位为首发症状的GIST病例临床较少见，其临床病理特征、诊断与鉴别诊断、治疗和预后需要进行深入的研究。本文就2例以肝占位为首发症状的GIST进行了回顾性分析并进行文献复习。

1 材料与方法

1.1 临床病例资料

复习本院诊断的两例以肝占位为首发症状的GIST患者。例1 男性，66岁，因“体检发现左肝部占位1w”于2006年4月入院。体检：腹部平软，无压痛，反跳痛。CT示“左肝见一直径8cm低密度灶”；B超示“左肝内见一偏低回声光团，直径7～8cm，边界尚清”。临床以“左肝占位”收入院。血常规，血生化及血清肿瘤标志物均未发现异常。遂于2006年4月14日手术，术中见左肝质硬，部分呈囊性，边界清，行左肝切除术。术后行胃镜及肠镜检查未发现占位性病变，腹部增强CT扫描未见明显包块。术后行常规化疗。2007年7月术后复查腹部B超及CT时发现右肝占位，体积约5×4cm，遂行右半肝切除术。术后1w给予甲磺酸伊马替尼(imatinib mesylate, Glivec; 400mg/d)治疗，半个月后因经济原因而自动放弃。患者于2008年5月出现腹腔广泛转移，全身功能衰竭去世。例2 女性，73岁，因“上腹部饱胀不适、纳差1年余，加重1月”为主诉于2008年7月入院。上腹部饱胀不适呈间断性，进食后加重，伴纳差，给予对症治疗后症状缓解。1月前上述症状逐渐加重，腹部B超示右上腹约10.5×5.3cm实性占位。穿刺活检提示间叶源性肿瘤，给予无水乙醇注射治疗。2009年9月行腹部MRI检查提示胃底前方外生性占位，符合胃间质瘤表现。体检：腹部平软，无肠型及胃肠蠕动波，上腹部可扪及12×6cm肿瘤，质韧，活动度差，无明显压痛，无腹肌紧张感。肝脾肋下未触及。于2009年9月8日行手术治疗，肿瘤位于胃体上部小弯侧，约9×9cm大小，浸润性生长，向胃腔内及腔外生长，呈不规则状，表面光滑，肿瘤质硬，活动度可，与周围组织无明显粘连，贲门周围、胃小弯、肝十二指肠韧带处均未见肿大淋巴结，腹腔、腹壁及膈肌未见明显肿瘤转移灶。肝脏色红质韧，未触及肿物及结节。患者于术后1w开始服用甲磺酸伊马替尼治疗（400mg/d）。术后随访至今仍存活。

1.2 病理检查

2例标本均经4%中性福尔马林固定，石蜡包埋，常规HE染色。同时行免疫组织化学染色（EnVision法），一抗CD34, CD117, SMA, S-100, 细胞角蛋白(cytokeratin, CK), 结蛋白(Desmin)及二抗均购自福州迈新生物技术开发有限公司。

1.3 甲磺酸伊马替尼治疗效果观察

患者均于术后第3，6，9，12个月复查腹部增强CT及MRI扫描，根据腹腔及腹膜后有无新增病变以及患者术后的临床症状判定手术及药物治疗效果。

2 结  果

例1：第一次：切除部分肝组织，体积：11×8.5×4cm，切面可见8×6cm的质硬灰褐色结节，与周围界限清，呈囊实性，有出血。镜下见瘤组织由梭形细胞组成，瘤细胞胞核卵圆形、短梭形；胞浆丰富、红染；瘤细胞呈片状、巢团状弥漫分布；部分区域呈束状、编织状或围绕血管排列，间质富于血管；部分区域有出血、坏死，瘤细胞核分裂像4/50HPF（图1）。免疫组织化学检测瘤细胞CD117阳性（图2），CK，SMA，Desmin，CD34和S-100均阴性。患者术后第15个月复查腹部CT发现右肝小结节灶，直径约5cm，部分区域呈囊性，遂住院接受手术治疗。第二次病理检查：切除肝组织一块，体积：7.5×5.5×4.5cm，切面可见5×4cm灰白灰红色肿块。镜下见瘤细胞呈短梭形，胞浆丰富、红染，胞核卵圆形、梭形，核分裂像≤5/50HPF，瘤细胞排列呈束状、条索状或弥漫状排列。免疫组织化学检测瘤细胞CD117阳性（图3）；SMA，Desmin，CD34及S-100均阴性。患者术后第6个月复查腹部MRI显示肠系膜和腹膜后多发小结节影，考虑为转移灶。第二次术后10个月，腹腔内广泛转移，肠系膜弥漫多发结节，腹膜后多个融合结节，最大的直径约5cm，并发肠梗阻，肝功能严重受损，多器官功能衰竭死亡。

图1 肝脏GIST HE染色结果（HE×200）             图2 第1次术后瘤细胞CD117阳性（SP-ABC法，×200）

图3 第2次术后瘤细胞CD117阳性（SP-ABC法，×200）

例2：肝穿刺组织镜下见瘤细胞呈梭形，上皮样，胞浆丰富红染，部分区域瘤细胞胞浆呈空泡状，呈印戒细胞样（图4）；瘤细胞排列呈片状。免疫组织化学检测瘤细胞CD117阳性（图5），SMA，CK，S-100蛋白，Desmin和CD34均阴性。手术后标本示：送检部分胃及网膜组织，小弯侧长8cm，大弯侧长14cm，小弯侧可见一8×7cm肿块，大小弯侧均未触及淋巴结。镜下见瘤细胞胞浆呈空泡状，淡染，边界不清；胞核梭形、纤细，两端尖，亦可见较肥胖的核，或两端钝圆，如火腿肠样。核染色质稀疏，核仁清楚，瘤细胞排列呈束状、编织状、席纹状、栅栏状（图6）。瘤组织侵及深肌层。免疫组织化学检测瘤细胞CD34（图7）和CD117（图8）均阳性，SMA，S-100，CK和Desmin均阴性。患者术后第3，6，12个月腹部增强CT扫描均未见明显包块，恢复良好，继续治疗。

图4 穿刺组织GIST HE染色结果（HE×200）   图5 穿刺组织CD117阳性（SP-ABC法，×200）

图6 术后瘤组织HE染色结果（HE×100）         图7 瘤细胞CD34阳性（SP-ABC法，×100）

图8 瘤细胞CD117阳性（SP-ABC法，×100）

3 讨  论

GIST是消化道常见的间叶源性独立的肿瘤，2000年WHO消化系统肿瘤分类将其正式独立出来。GIST可发生于胃肠道的任何部位，也可发生于胃肠道外部位。但大部分发生于胃（60%～70%）和小肠（20%～30%）。目前认为，GIST都应视为具有恶性潜能的肿瘤，没有完全意义上的良性间质瘤。因此中国胃肠道间质瘤专家组于2008年12月制订了“中国胃肠道间质瘤诊断治疗共识”^[1]，共识中指出应根据肿瘤体积、核分裂像数、原发肿瘤的部位及肿瘤是否发生破裂等因素对局限性GIST的危险度进行评估，并参照Miettinen和Lasota^[2]对大样本GIST患者长期随访的结果，重新制订了中国新的GIST危险度分级标准，将GIST分为极低、低、中等和高危险度4个等级。

GIST最常见的转移部位是腹膜和肝脏，可能主要是通过血道转移。GIST转移至肝脏的机制还不明确，可能与胃肠道血液回流至肝脏有关。转移至肝脏的GIST仍旧保留了原有肿瘤的形态学特点和免疫表型特征。因此肝脏内的梭形细胞肿瘤，结合病史和必要的免疫组织化学结果可得出GIST的诊断。但有时在胃肠道，肠系膜及腹膜后均未发现原发灶，如例1，经过各种影像学检查和血液学检查均未能发现肝外的GIST，可以判定此例为肝脏原发性GIST。原发于肝脏的GIST只有在形态学，免疫表型和分子生物学检测（c-kit和PDGFRA基因突变）符合GIST的诊断标准，完全排除胃肠道和腹腔其它部位存在瘤灶后，才可得出准确的诊断。Hu等^[3]报道1例79岁女性白种人发生于肝脏的GIST，肝右叶切除术后4个月患者随访正常。De Chiara等^[4]用排除法也确诊1例原发性肝脏GIST。超声引导下细针穿刺或肝活检行病理检查和免疫组化染色是早期诊断的关键^[5]。作为临床医生，要有足够的警惕性，才能避免漏诊。例2患者在第二次手术诊断为GIST后，将第一次肝穿刺标本行免疫组化检测，CD117阳性才证明为GIST。仔细比对两次切片，镜下瘤细胞的形态一致，免疫表型相同，因此认定肝内病变为胃GIST转移而来。但在发现转移灶14个月后才出现原发灶在临床上比较少见。

GIST发生转移前大部分有原发灶并能引起相应的临床症状。本文2例均以肝占位为首发症状，缺乏原发病灶的症状和体征，尤其是例2在肝穿刺后14个月才出现阳性的临床体征，而且肝部病灶也未进行靶向性治疗，患者能够存活也提示该例可能是低级别危险度的GIST。

GIST的免疫表型及诊断：约95%的GIST表达CD117；CD34的阳性率可达70%~85%；平滑肌肌动蛋白（SMA）的阳性率约40%；部分GIST呈现区域性肌源性或神经源性表达，具有Desmin，MSA或S-100蛋白等的免疫表型^[6]。在临床上具有典型组织学形态且CD117阳性的病例可做出GIST的诊断，CD117的阳性表达应定位于瘤细胞胞膜和胞浆。大约有5%的病例，组织形态学可疑，CD117呈阴性表达，此时推荐应用免疫组织化学检测DOG1和（或）nestin及血小板源生长因子受体（PDGFR）的表达进行诊断。也可应用分子生物学手段检测c-kit和PDGFRA基因的突变情况来辅助诊断。具有典型组织学形态、CD117阴性、且无突变的病例，在排除其它肿瘤（如平滑肌瘤、纤维瘤病和神经源性肿瘤等）后也可做出GIST的诊断。因此GIST的分子病理诊断至关重要，不但可以做到准确的诊断，而且可以对患者的治疗，预后提供建设性的意见。

目前认为手术完整切除是主要的GIST治疗手段，术后辅以化疗可以在很大程度上提高患者的生存率。GIST的分子靶向治疗药物甲磺酸伊马替尼的应用，极大地改善了患者的生存质量，降低了复发、转移风险。本文例2在发现胃部原发灶后服用甲磺酸伊马替尼治疗，未出现复发及转移，恢复良好。

参考文献：

[1] 中国胃肠道间质瘤专家组. 中国胃肠道间质瘤诊断治疗共识.中华病理学杂志.2009，38(10)：697-702.

[2] Miettinen M, Lasota J. Gastrointestinal stromal tumors: review on morphology, molecular pathology, prognosis, and differential diagnosis[J]. Arch Pathol Lab Med, 2006,130(10):1466-1478.

[3] Hu X, Foster J, Damjanov I. Primary malignant gastrointestinal stromal tumor of the liver[J]. Arch Pathol Lab Med, 2003,127(12):1606-1608.

[4] De Chiara A, De Rosa V, Lastoria S, et al. Primary gastrointestinal stromal tumor of the liver with lung metastasess uccessfuly treated with ST1-571(imatinibm esylate) [J]. Front Biosci, 2006,11(1):498-501.

[5] 任师颜，黄志强，董宝玮.肝脏原发性胃肠间质瘤一例[J]. 中华医学杂志，2006, 86 (46):3311.

[6] 侯英勇，孙孟红，魏永昆，等.腹内胃肠道外间质瘤临床病理、免疫组织化学及分子遗传学研究[J].中华病理学杂志，2003，32（5）：422-426.