王生彦①邢冬梅②赵献洲①

摘要： 大量基础研究和临床试验显示，他汀类治疗可以使心力衰竭的患者获益，其可能的保护机制是多方面的，包括抗炎、抗氧化、

保护血管内皮功能、促进血管新生、抗血栓、抑制神经激素活性、逆转心室重塑等等，而且这些保护机制独立于调节血脂之外。

关键词：他汀；心力衰竭；

Abstract：A large number of basic experiments and clinic trials demonstrated that statin therapy in patients with heart failure might have beneficial effects．This review summaries

investigations regarding the role of statin therapy in heart failure，focusing on potential mechanisms of anti-inflammatory actions．inhibiting neurohormonal activation，improving endothelial function, angiogenesis, antithrombotic, restoring autonomic balance, Preventing ventricular remodeling.The protective mechanism of statin in heart failure is independent of its cholesterol lowering．

Key words： statin；heart failure；prognosis

他汀是目前广泛应用的降脂药物，其药理作用靶点是肝细胞内胆固醇合成关键酶——羟甲基戊二酸单CoA(HMG-CoA)还原酶，通过抑制该酶的活性，减少细胞内胆固醇合成，反馈性上调肝细胞膜表面LDL受体，从而加速循环中LDL的分解代谢，使血浆LDL-C浓度显著降低。自1987年全球第一个他汀类药物洛伐他汀获美国食品与药品管理局(FDA)批准上市以来，他汀类药物在冠心病一级和二级预防中的地位已经为许多大规模的临床试验所肯定。对一些大规模前瞻性随机的心衰预后临床研究进行荟萃分析，分析他汀类对心衰患者死亡率的影响，发现他汀类显著改善心衰患者的死亡危险。大规模前瞻性心衰研究，包括PROVE IT—TIMl2，HPS（Heart Protection and Simvastatin），CIBISⅡ(Cardiac Insufficiency Bisoprolol Study II)，ELITEⅡ(Evaluation of Losartan in the Elderly II)，PRAISE(Prospective Randomized Amlodipine Survaval Evaluation)，SCD-HeFT(Sudden Cardiac Death in Heart Failure Trial), Val—HeFT (rvalsartan in Heart Failure Trial),CORONA(The Controlled Rosuvastatin MultiIlafional Trial in heart failure)，其结果已在2007年11月美国AHA会上公布，另一项为GISSI—HF(Gruppo Italiano Per lo Studio della Sopravvivenza nell’lutarto Miocardico-Heart Failure)的结果也已在2008年公布。CORONA为第一个多国、长期他汀类治疗心衰患者的预后研究。结果显示主要终点(心血管死亡，心肌梗死或卒中)两组无显著差异(治疗组和安慰剂组分别为11．4％和12．3％，P=0．12)。尽管Rosuvastatin有效降低LDL-C，但并没有改善心衰患者预后。CORONA的主要研究者也承认：该研究结果代表了医学研究“对严重心力衰竭患者病情了解的一大进步。心力衰竭患者对他汀类药物的反应与非心力衰竭患者明显不同。”

然而，在许多情况下使用他汀类药物的整体获益要比单独降脂作用的获益大得多，这提示他汀类药物具有独立于胆固醇作用之外的非调脂作用，即“多效性”，主要包括：①抗炎  反应是心力衰竭发生发展的重要机制。炎症细胞因子，尤其是肿瘤坏死因子-a(TNF-a)、白介素一6(IL-6)等，对心肌细胞产生负性肌力的影响，并诱导心肌细胞的凋亡。他汀类药物具有抗炎作用，大量的动物实验及临床试验已表明这类药物物通过调节炎性核转录因子KB(NF-KB)的活性，能降低肿瘤坏死因子a、白细胞介素一1和白细胞介素一6水平，减少炎症因子C反应蛋白水平，炎症水平降低后，最直接的获益就是斑块的稳定及冠脉供血的改善和再发缺血的减少。使心衰患者获益。②抗氧化

氧化应激增强是心力衰竭患者心室功能减弱、临床症状加重的重要因素。心肌活性氧簇(ROS)的一个来源是NADPH氧化酶。他汀类药物通过抑制异戊烯化基团合成而抑制小G蛋白Racl活性，从而抑制NADPH氧化酶活性，减少心肌细胞和组织中活性氧生成。③保护血管内皮细胞功能  细胞依赖的血管舒张功能减弱是心力衰竭患者的重要特征。他汀类药物可恢复内皮细胞产生一氧化氮(NO)的能力，可以上调内皮型一氧化氮合酶(eNOS)的表达及其活性，从而增加内皮细胞中No的合成，抑制内皮细胞中超氧阴离子的生成，减少NO的氧化灭活，基础研究发现，他汀治疗除了通过增加NO合成改善内皮细胞功能外，还可通过减少ET一1的合成来改善内皮功能^[1]，其机制是通过抑制ET一1前质mRNA的表达而显著减少血浆中的ET-1浓度,此外，还可促进冠心病患者血管新生和内皮修复，从而改善心功能。④促进血管新生 竭心脏组织微血管相对缺乏，增加衰竭心脏组织的血供是改善心脏功能的有效方法。最近研究表明，他汀类药物通过动员骨髓内皮祖细胞、促进内皮细胞祖细胞增殖、迁移和存活而使损伤内膜再内皮化，从而诱导微血管生成。研究表明，他汀类药物可能促进严重冠心病病人的侧支循环形成^[2]。⑤抗血栓 心衰患者机体处于高凝状态，心内血栓、深静脉血栓、静脉血栓栓塞、肺栓塞等的风险明显增加。他汀可抑制组织因子的表达，抑制外源性凝血系统和降低多种凝血因子的产生，抑制内源性凝血系统，改善纤溶活性降低纤溶酶原激活物水平。⑥抑制神经体液系统活性  外周交感神经系统和肾素一血管紧张素一醛固酮系统激活是心力衰竭的重要病理生理基础。自主神经功能紊乱与猝死增加有关，因此，恢复心脏自主神经功能，可能有助于降低慢性心衰病人发生猝死的危险。研究结果表明，他汀类药物可抑制血管紧张素Ⅱ诱导的血管收缩反应，并且同时阻断了多种有关心肌肥厚的细胞内信号传导途径，抑制B受体激动导致的线粒体死亡通路和细胞凋亡，并能降低心力衰竭动物外周交感神经系统活性。⑦逆转心室重构 他汀通过对调节心肌细胞外基质和内皮素-1的水平抑制心肌细胞肥大，可抑制I型、III型胶原合成及其mRNA的表达，抑制基质金属蛋白酶活性及其平衡改善心肌间质的重塑。他汀在心衰患者预后的机制除上述外，还可能存在其他的机制，如他汀能够恢复心室自律功能，并降低心室颤动和猝死危险^[3,4]。

尽管他汀有如此多的益处，亦不可忽视其副作用如他汀类药物降低辅酶Q10和含硒蛋白质水平，对心肌细胞结构和功能不利，导致心室功能降低和运动耐力下降；，在严重心力衰竭时，肠道内毒素的吸收增加会加重病情，而脂蛋白具有中和内毒素的作用；他汀通过降低脂蛋白可能会使心力衰竭患者的预后更差。此外。流行病学资料提示心力衰竭患者胆固醇水平降低伴死亡率增加，在心衰患者，血浆胆固醇水平与死亡率呈反相关^[5]。

总之，尽管目前许多研究已证明他汀治疗可使心衰患者获益，但仍有许多有待解决的问题，如是否不同的他汀类药都有相同的降低心衰患者的住院率和死亡率的作用? 是否不同病因和年龄段的患者都能从他汀治疗获益？是否应该根据患者的危险行分层而选择他汀治疗？心衰患者需要使用多大剂量的他汀才能临床获益?多大剂量才能获益最大？其一般的调脂治疗或冠心病二级预防治疗的剂量是否不同？我们期待更多的在慢性心力衰竭患者中使用他汀类药物的循证证据，正确认识他汀类药物在心力衰竭中的作用，有助于该类药物的合理应用，避免把一个药物的作用神奇化、扩大化，“还原他汀类药物降脂功效的本质”。

参考文献

[1]Nachtigal P，Kopecky M，Soilchova D，et a1．The changes in the endothelial expressiou of cell adhesion molecules and iNOS in the vessel wall after the short term administration of simvastatin in rabbit model of atheroselerosis[J]．J Pharm Pharmacol，2005，57：197-203

[2]Karas RH.Statin use enhance coronary collaterals[J].Am Heart J,2003,146:876

[3]RamaniG，ZahidM，Good CB，et a1．Comparison of frequency of new-onset atrial fibrillation or flutter in patients on statins versus not on statins presenting with suspected coronary syndrome [J].Am J Cardiol,2007,100(3):404-405

[4]Horwieh TB，Maeleean WR，Fonarew GC，et a1．Statin  therapy is associated with improved survival in ischemic and non-ischemic heart failure[J]．J Am Coll Cardiol，2004，43：642-648．

 [5]Rauchhaus M,Clark AK,Doehner W,et al.The relationship between cholestrol and survival in patients with chronic heart failure[J].J Am Coll Cardiol,2003,42:1933。

①河南省扶沟县康复医院；

②河南省中医学院第一附属医院心内科。

作者简介：王生彦：1962-至今，副主任医师，长期从事心脑血管病诊治，目前为扶沟县康复医院院长。