张鹏^1，2 王岭^1* 李南林¹ 尚培中² 刘景章² 李兴杰² 张金江²

1.解放军第四军医大学西京医院普三科（西安 710032）

2.解放军第251医院普通外科（河北张家口075000）

* 通讯作者

【摘要】　目的　观察三种常用消化道重建方式在治疗2型糖尿病（非胰岛素依赖型糖尿病，non-insulin dependent diabetes mellitus，NIDDM）中的不同疗效并探讨其机制。方法　前瞻性实验设计，采用双盲法将24例实验对象随机分成3组接受不同消化道重建术式，监测手术前后不同时段空腹及餐后血糖变化情况，以及对应血清胰岛素及胰高血糖素样肽-1（GLP-1）的变化情况，结合术后糖尿病转归结果，进行统计分析。结果　BillrothⅠ式组手术前后血糖平均水平变化差异无统计学意义(P>0.05)；BillrothⅡ式和Roux-en-Y式组术后1周即有明显血糖变化，于术后3月起血糖控制基本稳定，与术前比较差异有统计学意义(P<0.05)；治疗有效率有统计学意义(P<0.05)。同时发现GLP-1水平与血糖的指标呈明显负相关(P<0.05)。结论　BillrothⅡ式和Roux-en-Y式消化道重建术式对NIDDM的疗效是肯定的；对合并NIDDM的胃肠道疾病患者有必要适当放宽其手术指征及适应证。

【关键词】　胃切除术;　消化道重建;　2型糖尿病; 胰高血糖素样肽-1

【Abstract】　Objective  To observe the curative effects of three alimentary canal reconstruction styles in treating type 2 diabetes(non-insulin dependent diabetes mellitus) and discuss the mechanism. Methods　Prospective experiment design,24 casees are divided 3 groups randomly by double blind method to receive different alimentary canal reconstruction styles, the changes of blood glucose  at fasting and postprandial ,the corresponding serum levels of insulin and glucagon-like peptide 1(GLP-1) are detected in different period  of  before and after operations, then analyze the results according to the recovery of diabetic patients. Results　No significant differences of average blood glucose  level before and after operation in Billroth Ⅰgroup(P>0.05);obvious changes of blood glucose  level are discovered a week after the operation of BillrothⅡ reconstruction or Roux-en-Y reconstruction, blood glucose  level is stabilized 3 months after operation ,there are significant differences in blood glucose  level changes and  the effective therapeutic rate  compared with before operation(P<0.05);Also discovered significant negatively correlation in the level of GLP-1 and blood glucose(P<0.05). Conclusions  BillrothⅡ and Roux-en-Y  alimentary canal reconstruction style is effective to NIDDM,and it is necessary to offer a wider surgical indications for the patients with gastrointestinal disease affiliated NIDDM.

【Key Words】Gastrectomy; Alimentary tract reconstruction; NIDDM; Glucagon-like peptide-1

糖尿病是危害人类健康的重要疾病，全球有糖尿病患者约1.7亿，至2030年预计将达到3. 66亿，这其中的85%一90%为2型糖尿病^[1]。目前以内科治疗为主，但血糖很难控制在正常水平。糖尿病的并发症是造成病人致死致残的重要原因。近年来国外发现用于减肥的胃转流术(gastric-by-pass，GBP)可使病态肥胖2型糖尿病患者的血糖水平得到稳定控制^[2-4].而对非肥胖型2型糖尿病的个别研究^[5,6]也提示GBP对其同样具有降血糖作用，但其确切治疗机制尚无定论。临床工作中，外科医生在行胃切除时多选择BillrothⅠ、BillrothⅡ或Roux-en-Y式进行消化道重建,这与GBP有相似之处。如果此类患者伴有2型糖尿病,理论上将对患者术后的糖代谢产生影响,目前缺少前瞻性研究报告。为此,我们在2007年1月至2009年12月期间，陆续在上述两所医院普外科住院手术的79例胃或十二指肠溃疡病人中，选择了合并2型糖尿病且符合实验标准的的24例患者进行了前瞻性研究。目的在于研究像毕Ⅱ式或Roux-en-Y式吻合这样也形成一个胃肠旁路的消化道重建术式,对于治疗或改善2型糖尿病患者的糖代谢是否有效?现将研究结果报导如下。

1　资料与方法

1.1临床资料  本组24例，男19例，女5例，年龄34～76岁；9例为上消化道穿孔4h内急诊手术，2例为上消化道出血急诊手术，10例明确为胃或十二指肠溃疡并内科治疗6月以上无效，3例出现幽门不全梗阻。按照美国糖尿病协会(ADA)的诊断标准^[7]:空腹血糖>126 mg/dl(7.0 mmol/L)或随机血糖>200 mg/dl(11.1 mmol/L)确诊2型糖尿病，本组病人有确切的糖尿病史1.5～17年，平均(2.9±1.8)年；体重指数(BMI)22～28.9 kg/m²,平均23.6 kg/m²。术前4例饮食控制, 15例口服降糖药, 5例注射胰岛素，血糖控制均不理想，其中3例有冠心病，3例有皮肤搔痒色素沉着，1例有视网膜血管硬化表现。

1.2　手术方法　全身麻醉,术中探查确定可一期切除吻合，均行远端胃大部切除术,之后视术中情况随机分为三组（各组8例）重建消化道。具体方法如下:A组BillrothⅠ式（近端残胃大弯侧与十二指肠残端吻合）；B组BillrothⅡ式 (切除远端胃后,缝闭十二指肠残端,残胃大弯侧和上段空肠端侧吻合,吻合口距屈氏韧带15～30 cm，输入襻对胃大弯)；C组 Roux-en-Y式（切除远端胃后,缝闭十二指肠残端。距Treitzs'韧带远端约20cm处切断空肠，上提远段空肠与残胃大弯侧吻合,再将近段空肠与距残胃空肠吻合口远端约50cm处空肠行端侧吻合并同步10cm）。其中有5例择期手术者行完全腹腔镜下远端胃大部切除术加BillrothⅡ式或Roux-en-Y式消化道重建术。术后第3d给以早期肠内营养支持，禁食3～5d后逐步恢复全流至半流饮食。术后根据监测的血糖值调整应用胰岛素控制血糖至术后1周左右。出院后依具血糖改善情况酌情口服降糖药或注射胰岛素。

1.3 监测指标  由于手术应激反应，术后应激激素释放及胰岛素抵抗等作用,术后早期均会出现糖耐量降低^[8,9]　,但术后48h内应激激素渐回落至术前水平,胰岛素抵抗持续3～5d^[10]。故应在术后1周后监测各生化指标。所有患者于入院时及术后1周、1月、3月及6月检测以下指标:①空腹及餐后2 h血糖(FPG及2hPG)；②空腹及餐后2 h血浆胰岛素(FIns及2hIns)；③空腹及餐后2 h的血浆肠道内分泌激素—胰高血糖素样肽-1(GLP-1)的检测(FGLP-1及2hGLP-1)。根据手术前后数据评估GLP-1的变化及其与血糖和胰岛素的相关关系,并根据术后正常饮食后降糖药使用情况及饮食情况观察2型糖尿病的转归。

1.4 统计学分析  所有数据用SPSS14.0软件进行统计分析。均数计算结果用表示,均数间比较采用重复测量方差分析并进行两两比较；相关关系采用双变量分析,采用pearson相关系数。计数资料采用卡方检验进行统计分析。以 表示差异有统计学意义。

2　结果

本组全部手术成功，于术后8～14 d正常出院,随访时间6～12个月,平均(101.5月)。

2.1 三组吻合方式各观察指标在手术前后的比较

与术前相比, A组术前FPG及2hPG、FIns及2hIns、FGLP-1及2hGLP-1平均水平与术后1周、1月、3月、6月时检测指标分别两两比较均无显著性差异(),见表1。B、C组术前各指标平均水平与术后各检测时相比较差异有统计学意义()。而在B、C组中可见术后1周开始，FPG及2hPG即出现下降趋势，并于3月时基本稳定（3、6月时两两比较）。同样，FIns及2hIns 与FGLP-1及2hGLP-1这两对相关性指标，于术后1周开始升高(),3月后保持稳定，详见表2、3。

表1　A组手术前、后各项研究指标的变化情况（，）

注：各时相间两两比较，

表2　B组手术前、后各项研究指标的变化情况（，）

注：各时相间两两比较，除^▲外，其余 

表3　C组手术前、后各项研究指标的变化情况（，）

注：各时相间两两比较，除^▲外，其余

表4  3种重建方式术后3、6月糖尿病转归情况（有效率％）

注：有效率组间比较，除^▲外，其余

在血糖下降过程中FGLP-1与FPG呈负相关(r=-0.675, ),与FIns呈正相关(r=0.721, )；同样2hGLP-1与2hPG呈负相关,与2hIns呈正相关（)。

2.2  三组吻合方式术后糖尿病转归情况

根据美国糖尿病协会标准^[11]，糖尿病治疗后转归分治愈（FPG正常,HbA-1c正常,不需要药物治疗）、改善（血糖下降>1. 39 mmol/L,HbA-1c下降>1%,药物治疗量减少）、无效（FPG、HbA-1c没有下降,药物治疗量没有减少）三类。我们将治愈及改善者视为有效计算有效率。各项术前指标在三组间均值无显著性差异()。但术后糖尿病转归情况从表4可见： A组仅有1例改善；而B组、C组6月后有效率达75％及87.5％，与A组比较明显多于A组，差异有统计学意义()。但B组、C组间无显著性差异(^▲)。

3　讨论

治疗2型糖尿病以内科为主, 但不能很好地控制血糖。以往外科手术主要用于治疗糖尿病并发症。近年来回顾分析减肥手术对肥胖症疗效时发现，用于减肥的胃转流术(gastric by pass，GBP)可长期稳定地缓解2型糖尿病，Pories^[12]首先对胃转流术在2型糖尿病治疗中的作用进行了系统的研究,通过对接受GBP的肥胖相关性2型糖尿病患者长达14年的随访发现,这些患者在术后血糖、血清胰岛素和糖化血红蛋白水平长期处于正常水平,同时发现与糖尿病相关的各种并发症发生率也显著降低。近年来研究发现非肥胖2型糖尿病与肥胖相关的2型糖尿病本质上是同一种疾病^[13],GBP手术对非肥胖症的2型糖尿病患者同样可控制血糖。

胃切除患者需要进行消化道重建,在众多的消化道重建术式中，有些术式如BillrothⅡ式、Roux-en-Y式等类似于GBP,而此类术式是否能治疗或改善2型糖尿病尚未明确。对伴有2型糖尿病的这些患者术后血糖、血清胰岛素等指标的随访,应该可以确定这类消化道重建术式是否真能影响糖代谢进而改善术后血糖的控制。近年来回顾性的研究^{［14－16］}得出了肯定性结论，但相关的前瞻性研究少有报导。目前深入到机理方面的研究多与消化道重建后“肠-胰岛轴”的激素变化有密切关系^[17]。所以我们在研究中设计了一项重要的肠道内分泌激素——胰高血糖素样肽-1(GLP-1)的对比分析研究。

本研究中，我们将符合试验条件的24例患者双盲随机分成三种消化道吻合方式，排除了研究者与被试者了解了糖尿病严重程度后对试验结果的影响。经术前及术后各时相的检验对比，发现三种消化道重建术式对术前确诊为2型糖尿病患者的血糖控制效果不同：行BillrothⅠ式吻合术后病人的血糖等生化指标与术前比较无明显变化，仅有1例改善，治疗有效率无统计学意义；而BillrothⅡ式和Roux-en-Y式吻合组病人术后1周即出现有效的血糖控制，并于3月时基本稳定于正常范围，餐后血糖也有明显改善，治疗有效率达75％及87.5％，有统计学意义()。而两种吻合方式间疗效比较无差异。为何毕Ⅰ式对血糖控制无效，而毕Ⅱ式和Roux-en-Y式却产生了相同效果的血糖控制呢？我们分析：毕Ⅱ式和Roux-en-Y式消化道重建与经典GBP术式有相似之处——食物未经过远端胃、全部十二指肠和近端空肠。对于GBP控制2型糖尿病的机制，目前大多数研究倾向于可能与“肠-胰岛素”的分泌改变有关。Patriti等^[18]认为GBP后近端部分小肠无食物通过，未消化或者未完全消化的食物过早到达远端小肠，使近端小肠分泌激素减少，或者远端小肠分泌激素增加，通过“肠-胰岛素轴”增加胰岛素敏感性，或者同时促进胰岛素分泌，从而达到控制血糖。而毕Ⅱ式和Roux-en-Y式消化道重建后，同样“旷置”了全部十二指肠和近端空肠，故具有与GBP同样控制2型糖尿病的效果。

已知“肠-胰岛素轴”分泌的各种胃肠道激素中，以胰高血糖素样肽-1（GLP-1）胰高血糖素样肽-1最受关注，GLP-1是肠胰高血糖素原的主要转化终产物，主要由回肠和结肠黏膜的L细胞分泌的一种肽类激素，50%的氨基酸序列与胰高血糖素相同。GLP-1的主要作用有：具有血糖依赖性的肠促胰岛素分泌作用，但随着血糖水平下降，GLP-1促胰岛素分泌作用减弱，故GLP-1的降血糖作用是自限性的，不会发生低血糖；加速胰岛素(原)的合成；抑制胰高血糖素分泌；增加外周组织对胰岛素的敏感性；抑制β细胞凋亡、促进β细胞和胰岛再生等。GLP-1分泌缺乏可能与2型糖尿病的发生有关。在本实验中我们发现，毕Ⅱ式和Roux-en-Y式消化道重建前后GLP-1值明显升高()，特别是餐后2小时GLP-1（2hGLP-1）值升高更加明显。与之相对应的是胰岛素水平的明显升高，并伴随着血糖相应的下降，二者间有相关性。而毕Ⅰ式手术前后未发现有GLP-1值的明显改变，同时对应的胰岛素水平和血糖值亦无变化。上述结果提示，类似GBP的消化道重建术后2型糖尿病血糖下降机制可能是术后由于未完全消化的食物过早到达回、结肠，刺激L细胞分泌GLP-1增加，通过GLP-1促进胰岛素分泌和（或）增加胰岛素敏感性，从而达到控制血糖的疗效。

毕Ⅱ式和Roux-en-Y式与毕I式手术的区别在于食物不经过十二指肠和上段空肠,而直接进入回肠,说明“消化道转流”治疗2型糖尿病的关键部位在于十二指肠及近端空肠,这可能与这段肠道分泌的某些神经内分泌因子有关,而这些因子到底是什么?它们发挥的作用如何?还有待进一步研究。本研究在观察到毕Ⅱ式和Roux-en-Y式消化道吻合方式对2型糖尿病患者有很好疗效的同时,发现了GLP-1在术后控制血糖方面的重要作用,但其确切机理仍需做大量的前瞻性多中心临床研究,以确定GLP-1在控制血糖机理方面的地位。

外科医生在为患有2型糖尿病的患者行胃切除手术时选择何种消化道重建方式最合适？我们的研究结果为大家增加了一个需要考虑的因素。尤其近来有研究指出胃部分切除或全切后保留十二指肠通道对患者的营养状况、并发症发生率以及生活质量无明显差异 ^[19－21]。所以我们认为:①对患有2型糖尿病的患者需行胃切除术治疗其所患的良恶性疾病时，有必要以毕Ⅱ式或Roux-en-Y式为其消化道的最佳重建方式，因其带来血糖控制可明显地降低糖尿病相关的并发症和死亡率；② 对已明确并内科治疗难以控制的2型糖尿病患者中，如同时患有上消化道慢性疾病（如慢性萎缩性或糜烂性胃炎、胃十二指肠溃疡、胃微小间质瘤、胃Dieulafoy病或胃胰腺异位症等）、或需行胃切除术但因糖尿病等加杂病带来的并发症而有相对手术禁忌证时，有必要适当放宽其手术指征及适应证，因其术后良好的血糖控制将会带来意外的收获。

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