HuR与COX-2在卵巢上皮性癌表达及相关性研究

所属分类：医学论文  日期：2018-09-17  浏览：次

     齐玉明  程海峰  郭皓  石彬

（河北邯郸市中心医院妇二科，河北 邯郸，056001）

[摘要] 目的: 检测HuR和COX-2在卵巢上皮性癌中的表达，探讨HuR和COX-2与卵巢上皮性癌临床病理参数的关系及二者的相关性, 寻求卵巢癌发生发展的可能途径。方法：收集原发卵巢上皮性癌组织68例，交界性卵巢肿瘤10例，正常卵巢组织5例行免疫组织化学染色SP法检测HuR与COX-2在卵巢上皮性癌的表达及与临床病理参数的关系。结果：HuR在恶性卵巢肿瘤组织的表达明显高于交界性卵巢肿瘤和正常卵巢组织，HuR在交界性卵巢肿瘤的表达与正常卵巢组织比较无显著性差异，且胞质HuR的表达随组织学分级、临床分期增高，阳性表达率逐渐增高；COX-2在卵巢上皮性癌和交界性卵巢肿瘤的表达明显高于正常卵巢组织，在卵巢上皮性癌的表达与交界性卵巢肿瘤比较无显著性差异，且与临床分期和淋巴结转移有关；胞质HuR与COX-2在肿瘤中的表达呈正相关。结论：HuR与COX-2在卵巢上皮性癌的表达明显增高，胞质HuR的表达与COX-2的表达呈正相关，提示胞质HuR与COX-2的过表达可能与卵巢癌的发生发展密切相关。

[关键词] 卵巢上皮性癌；HuR； COX-2；免疫组化

The Relativity Between Expressions of HuR and COX-2 inEpithelial Ovarian Carcinoma. QI Yu-ming ,SHI Bin，JIANG Yu-ping,LI Rui-zhen,WANG Jing-xia. Department of Obstetrics and Gynecology,Second Affiliated Hospital,Hebei Medical University ,Shijiazhuang 050000,China

[Abstract]  Objective： To check the expressions of HuR and COX-2 in  epithelial ovarian cancer, and examine  the relativity between HuR and COX-2. With various clinicopathologic characteristics we attempt to seek the pathway to prevent the occurrence and development of epithelial ovarian cancer . Methods：The expressions of HuR and COX-2 in 68 epithelial  ovarian carcinoma,10 borderline tumors of the ovary and 5  normal ovary tissues were examined by S-P immunohistochemical technique. The relation of HuR and COX-2 expression with  clinical pathological parameter was estimated by correlation  analysis. Results：The  expression of HuR in epithelial ovarian  cancer tissue was remarkably higher than that in  borderline epithelial ovarian tumor tissues  and normal  ovarian tissues ,and had no remarkably differences  between the borderline epithelial ovarian tumor and normal  ovarian tissue. （P>0.05）.Statistical analyses showed that the positive expression  rate of cytoplasmic HuR in epithelial ovarian carcinoma was  closely correlated with histological grade, and FIGO stage. The  expressions of  COX-2 in epithelial ovarian  cancer tissue and borderline epithelial ovarian tumor tissues were  remarkably higher than that in  normal  ovarian tissues, and had no remarkably differences  between malignant and borderline ovarian tumors. Statistical analyses showed that the positive expression rate of COX-2 in epithelial ovarian carcinoma was  closely correlated with FIGO stage and lymphnode metastasis,and  a  significant correlation between cytoplasmic HuR and COX-2   expressions in epithelial ovarian carcinoma .Conclusion：The expression of HuR and COX-2 were higher in the  epithelial ovarian carcinoma and the cytoplasmic expression  of HuR was significantly correlated with the expression of  COX-2. These results sugest that increased cytoplasmic   expression of HuR and COX-2 expression may play important  roles in the growth and development of epithelial ovarian  carcinoma.

[Key words] Epithelial ovarian carcinoma ;  HuR;COX-2;Immunohistochemistry

 

环氧化酶（cyclooxygenase,COX ）是花生四烯酸转化成各种前列腺素（PG）的一个重要限速酶，大量的动物实验和人群流行病学研究发现，COX-2在多种恶性肿瘤组织中呈高表达，并与某些恶性肿瘤的发生发展密切相关。许多肿瘤中发现胞质HuR的表达上调，引起COX-2蛋白表达增加, 本研究旨在检测HuR和COX-2在卵巢上皮性癌的表达及临床病理学特征的关系，探讨卵巢上皮性癌的发生与预后的因素，可能阐明HuR与COX-2抑制剂作为肿瘤治疗的耙点的可行性。

1材料与方法

1.1研究对象

选择2001年6月至2008年8月，在河北医科大学第二临床学院妇科因卵巢上皮性癌而接受手术治疗的患者68例，术前均未接受放疗、化疗、激素及免疫治疗，术后病理组织学诊断明确。平均年龄52岁。按照WHO（1973）标准将研究对象进行组织学分类及分级，其中包括浆液性囊腺癌44例，黏液性囊腺癌18例，子宫内膜癌6例；病理分级：高分化10例，中分化30例，低分化28例；有淋巴结转移者30例，无淋巴结转移者38例；按照2000年FIGO临床分期标准，其中Ⅰ期11例，Ⅱ期16例，Ⅲ期31例，Ⅳ期10例；选择同期交界性卵巢肿瘤10例（浆液性6例和黏液性4例）和同期因其他原因行子宫+双附件切除的正常卵巢5例。

1.2方法

1.2.1.标本采集:肿瘤切下后,从肿瘤生长活跃、无坏死的边缘部位取下约1cm³大小的组织2块，放入100mmol/l福尔马林溶液固定、石蜡包埋，用于免疫组化测定。

1.2.2.免疫组化法检测卵巢上皮性癌组织、交界性卵巢肿瘤组织、正常卵巢组织中HuR的表达：标本常规脱水，石蜡包埋并制成4μm厚的连续切片，经HE染色判断切片质量后，采用链霉菌抗生物素蛋白-过氧化物酶连接（SP）法，在同一时间、同一条件下进行免疫组化检测。兔抗人多克隆HuR抗体为Santa Cruz产品，兔SP免疫组化试剂盒、DAB试剂盒均购于北京中杉金桥试剂公司。染色步骤按SP试剂盒（北京中杉金桥试剂公司）说明书进行，微波修复抗原，一抗滴度为1：200。磷酸盐缓冲液（PBS）溶液代替一抗做阴性对照。取表达最强的部分，按着色程度分为基本未着色，染色与背景相似者为0分；着色浅，高于背景为1分；中度着色，明显高于背景者为2分；强染，着色深棕黄色者为3分。随机选取5个高倍视野，在400倍视野下连续记数100个细胞，阳性细胞数小于5%者为0，阳性细胞数5%～25%计1分；26%～50%计2分；51%～75%计3分；76%～100%计4分，两种积分相加，积分为0～1分，表示阴性（—）；积分为2～3分，表示阳性（+）；积分为4～5分，表示阳性（++）；积分为6～7分，表示阳性（+++）。

1.3统计学方法

采用SPSS11.5统计软件进行统计学分析。计数资料采用χ²检验，等级资料的组间比较采用秩和检验，分析两指标的相关性采用Spearman等级相关检验方法。取a=0.05为检验水准。

2结果

2.1 HuR在卵巢上皮性癌、交界性卵巢肿瘤和正常卵巢组织胞核中的表达

68例卵巢上皮性癌组织中HuR阳性表达率为76.47%（52/68），在10例交界性卵巢肿瘤和5例正常卵巢组织胞核中的阳性表达率分别为50.00%和0。经χ²检验，卵巢上皮性癌组织中胞核HuR的表达明显高于交界性卵巢肿瘤和正常卵巢组织（P<0.05）；交界性卵巢肿瘤胞核HuR的表达与正常卵巢组织比较无显著性差异（P>0.05）。见Table 1。

2.2胞质HuR在卵巢上皮性癌、交界性卵巢肿瘤和正常卵巢组织中的表达

68例卵巢上皮性癌组织中胞质HuR阳性表达率为45.60%（31/68），在10例交界性卵巢肿瘤和5例正常卵巢组织中胞质HuR的阳性表达率分别为10.00%和0。经χ²检验，卵巢上皮性癌组织中胞质HuR的表达明显高于交界性卵巢肿瘤和正常卵巢组织（P<0.05）；胞质HuR的表达在交界性卵巢肿瘤与正常卵巢组织比较无显著性差异（P>0.05）。见Table 2。

2.3胞质HuR的表达与卵巢上皮性癌临床病理学特征的关系

胞质HuR的表达与卵巢上皮性癌临床分期（P<0.05）和组织学分级（P<0.05）有统计学相关性，而与发病年龄、组织学类型和淋巴结转移无统计学相关性。FIGO的临床分期Ⅲ～Ⅳ期胞质HuR的阳性表达率为56.09%,显著高于Ⅰ～Ⅱ期的29.63%,差异有显著性（P<0.05）。在组织学分级1级（高分化）、2级（中分化）、3级（低分化）胞质HuR的阳性表达率分别为10.00%、46.67%、57.14%，组织分化高的卵巢上皮性癌胞质HuR的表达较中-低分化的表达弱，差异有显著性（P<0.05），胞质HuR的表达在中分化与低分化之间无显著性差异（P>0.05）。见Table 3。

2.4 COX-2在卵巢上皮性癌、交界性卵巢肿瘤和正常卵巢组织中的表达

68例卵巢上皮性癌组织中COX-2阳性表达率为67.64%（46/68），在10例交界性卵巢肿瘤和5例正常卵巢组织中COX-2的阳性表达率分别为60.00%和0。经χ²检验，恶性及交界性卵巢肿瘤与正常卵巢组织比较有显著性差异（P<0.05）；恶性组与交界性卵巢肿瘤组比较无显著性差异（P>0.05）。见Table 4。

2.5 COX-2的表达与卵巢上皮性癌临床病理学特征的关系

    COX-2的表达与卵巢上皮性癌临床分期（P<0.05）和淋巴结转移（P<0.05）有统计学相关性，而与发病年龄、组织学类型和组织学分级无统计学相关性。FIGO的临床分期Ⅲ～Ⅳ期胞质HuR的阳性表达率为78.05%,显著高于Ⅰ～Ⅱ期的51.85%,差异有显著性（P<0.05）。有淋巴结转移者COX-2的阳性表达率(83.33%)显著高于无淋巴结转移者(55.26%),差异有显著性（P<0.05）。见Table 5。

2．6卵巢上皮性癌组织中胞质HuR的表达与COX-2相互间的关系

68例卵巢上皮性癌组织中胞质HuR与COX-2的表达,其中COX-2阳性表达46例（占67.64%）,阴性表达22例（占32.36%）；46例COX-2表达阳性的卵巢上皮性癌组织中, 胞质HuR表达阳性的共26例，胞质HuR表达阴性的共20例。22例COX-2表达阴性的卵巢上皮性癌组织中，胞质HuR表达阳性的共5例，胞质HuR表达阴性的共17例。

选用Spearman等级相关的分析方法,对原始数据进行分析,比较以上病例中胞质HuR和COX-2表达的相关性,结果显示相关系数r=0.317。表明胞质HuR和COX-2的表达存在正相关。见Table 6。

 

Table 1 The nuclear expression level of HuR in  different  groups

 

group	Nuclear HuR		n	positive      rate (%)	χ2	p
	+～+++	-
Normal ovary	0	5	5	0%a
Borderline tumors	3	7	10	30.00%b	18.873	<0.05
Maglinant tumors	52	16	68	76.47%c

每两组间染色结果相比较

 ab χ²＝1.875 P＝0.171     ac  χ²＝13.291  P<0.001

 bc χ²＝9.055 P＝0.003

 

Table 2  The  cytoplasmic expression level of HuR in  different groups

group	Cytoplasmic HuR		n	positive rate(%)	χ2	p
	+～+++	-
Normal ovary	0	5	5	0%a
Borderline tumors	1	9	10	10.00%b	7.999	0.018
Maglinant tumors	31	37	68	45.60%c

每两组间染色结果相比较

 ab  χ²＝0.536 P＝0.464     ac χ²＝3.962  P＝0.047

 bc  χ²＝4.564 P＝0.033

Table 3 Association of cytoplasmic HuR expression with clinicopathological parameters in epithelial ovarian carcinoma

 

临床病理 参数	胞质HuR阳性（例数及构成比）	胞质HuR阴性 （例数及构成比）	合计	χ2	P
年龄
≤60岁	17（45.95%）	20（54.05%）	37	0.003	0.953
＞60岁	14（46.67%）	16（53.33%）	30
FIGO分期
Ⅰ-Ⅱ期	8（29.63%）	19（70.37%）	27	4.598	0.032
Ⅲ-Ⅳ期	23（56.09%）	18（43.91%）	41
组织学类型
浆液性囊腺癌a	22（50.00%）	22（50.00%）	44
粘液性囊腺癌b	5（27.78%）	13（72.22%）	18	3.722	0.156
子宫内膜样癌c	4（66.67%）	2（33.33%）	6
组织学分级
高分化（G1）	1（10.00%）	9（90.00%）	10
中分化（G2）	14（46.67%）	16（53.33%）	30	6.627	0.036
低分化（G3）	16（57.14%）	12（42.86%）	28
淋巴结转移
有	16（53.33%）	14（46.66%）	30	1.298	0.255
无	15（39.47%）	23（60.53%）	38

Table 4  The   expression  level  of  COX-2  in  different  groups

group	COX-2		n	Positive rate(%)	χ2	p
	+~+++	-
Normal ovary	0	5	5	0.00%a
Borderline tumors	6	4	10	60.00%b	9.143	0.01
Maglinant tumors	46	22	68	67.64%c

每两组间染色结果相比较

 ab χ²＝5.000 P＝0.025      ac χ²＝9.145  P＝0.002

 bc χ²＝0.229 P＝0.632

Table 5 Association of COX-2 expression with clinicopathological parameters in epithelial ovarian carcinoma

临床病理 参数	COX-2阳性（例数及构成比）	COX-2阴性 （例数及构成比）	合计	χ2	P
年龄
≤60岁	26（70.27%）	21（29.73%）	37	0.980	0.322
＞60岁	20（66.67%）	10（33.33%）	30
FIGO分期
Ⅰ-Ⅱ期	14（51.85%）	13（48.15%）	27	5.105	0.024
Ⅲ-Ⅳ期	32（78.05%）	9（21.95%）	41
组织学类型
浆液性囊腺癌a	32（72.73%）	12（27.27%）	44
粘液性囊腺癌b	10（55.56%）	8（44.44%）	18	1.724	0.422
子宫内膜样癌c	4（66.67%）	2（33.33%）	6
组织学分级
高分化（G1）	6（60.00%）	4（40.00%）	10
中分化（G2）	20（66.67%）	10（33.33%）	30	0.463	0.793
低分化（G3）	20（71.43%）	8（28.57%）	28
淋巴结转移
有	25（83.33%）	5（16.67%）	30	6.036	0.014
无	21（55.26%）	17（44.74%）	38

 

 

Table 6 Correlation of cytoplasmic HuR and COX-2 expression in epithelial ovarian carcinoma

 

cytoplasmic HuR	COX-2		n
	positive	negative
positive	26	5	31
negative	20	17	37
n	46	22	68

相关系数r=0.317     P=0.008

3讨　　论

3．1 HuR在卵巢上皮性癌中表达的意义

HuR是RNA结合蛋白中胚胎致死异常视觉(embryonic  lethal  abnormal  vision  ,ELAV)家庭的一员，又称为类胚胎致死异常视觉蛋白Ａ。ELAV家庭是最紧密的RNA结合蛋白,最初是在果蝇中被发现。ELAV家庭共包括四个成员：HuD、HuC、Hel-N1(HuB)和 HuR。HuR几乎在所有增殖的细胞中表达，而其它三个成员主要表达在终端分化的神经组织中。1996年，Ma W等^[1]利用PCR技术首先识别并克隆了HuR基因。

HuR分子量为36KD，许多早期反应基因的mRNAs在其３′非翻译区(untranslated  regins,UTR)有AU富含元件（AU—rich  elements,AREs），可以与顺式反应元件一起调节mRNAs的不稳定性。HuR可以与 AREs相互作用，并且在转染哺乳动物细胞后稳定包含AREs的mRNAs并使之过表达。本研究发现，HuR即可在胞核表达，也可在胞质表达。胞核HuR的表达在正常卵巢组织、交界性卵巢肿瘤组织和卵巢上皮性癌中阳性表达率分别为０%、50%和76.47%呈递增趋势，且在卵巢上皮性癌中的表达明显高于交界性卵巢肿瘤和正常卵巢组织,而在交界性卵巢肿瘤和正常卵巢组织中表达无显著性差异。胞质HuR的表达在正常卵巢组织、交界性卵巢肿瘤组织和卵巢上皮性癌中阳性表达率分别为０%、20%和45.60%，也呈递增趋势，且卵巢上皮性癌中的表达与交界性卵巢肿瘤和正常卵巢组织比较差异有显著性, 而在交界性卵巢肿瘤和正常卵巢组织中表达无显著性差异。提示，HuR的异常表达与卵巢癌的发生有密切关系。HuR或许是参与血管发生，肿瘤相关炎症和细胞生长的蛋白表达调控中的关键基因，其表达可能是肿瘤适应肿瘤微环境，调节肿瘤宿主相互作用的重要步骤。

3．2 HuR在胞质和胞核的表达与临床病理参数的关系

本研究选择了与卵巢上皮性癌关系最密切的五个临床参数，分别是患者年龄、FIGO分期、病理类型、组织学分级和淋巴结转移。研究结果显示，胞质HuR的表达与肿瘤的组织学分级和临床分期有关。胞质HuR在组织学分级１级（高分化）、２级（中分化）、３级（低分化）的阳性表达率分别为：10.00%、46.67%、57.14%，呈递增趋势，组织分化高的卵巢上皮性癌组织中胞质HuR的表达同中-低分化组的表达比较，差异有统计学意义（P＜0.05)。FIGO临床分期晚期(Ⅲ+Ⅳ期)患者胞质HuR的阳性表达率( 56.09% )显著高于早期(Ⅰ+Ⅱ期) 患者( 29.63% ),差异有显著性(P＜0.05)。本研究未发现胞核HuR的表达与临床病理参数存在相关性。提示恶性程度越高,临床分期越晚,卵巢癌组织中胞质HuR的表达越强。

本研究未发现胞质HuR的表达与患者发病年龄与病理类型和淋巴结转移有关。这与有的学者报道不相同。Denkert等^[2]报道胞质HuR的表达与卵巢癌年龄有关，与病理类型和淋巴结转移无关。Mrena等 ^[3]报道，胞质HuR的表达与胃癌的发病年龄、性别和淋巴结转移有关。

HuR的核质穿梭对于它自身的活性来说是必要的，采用病理组织的研究表明HuR在数种肿瘤中呈细胞质表达，细胞质中HuR的表达可能是影响癌症患者预后的因素^[4-5]。提示作为mRNA稳定因子的HuR蛋白在肿瘤细胞的胞质分布有其特殊的意义。推测胞质HuR的分布与肿瘤的发生发展有关。但是对于其胞质分布的机理，有待进一步的研究。

3．3 COX-2在卵巢上皮性癌表达的意义

COX-2是分解花生四烯酸生成各种内源性前列腺素(PGs)过程中的重要限速酶,有两种同工酶:结构型COX-1和诱生型COX-2。COX-2被认为是快速反应基因，静息时并不表达，仅在细胞受到各种刺激因素如生长因子、细胞因子、促癌剂等刺激时迅速开始合成，参与多种病理生理过程。近几年来，有证据表明，COX-2参与了肿瘤的发生与发展^[6]。本研究结果显示，COX-2在恶性上皮性及交界性上皮性卵巢肿瘤组织中阳性表达率分别为67.64%和60%，明显高于正常卵巢癌组织(0%)(P＜0.05)，说明COX-2的阳性表达率随着卵巢肿瘤恶性潜力的增加而增加，交界性及恶性上皮性卵巢肿瘤组织中的COX-2过度表达导致前列腺素类物质的合成增加，而后者可能是导致卵巢癌发生的机制，提示COX-2高表达可能参与了交界性及恶性上皮性卵巢肿瘤的发生。

3．4 COX-2与临床病理参数的关系

从本研究结果未发现COX-2的表达与卵巢上皮性癌的发病年龄、组织学类型和组织学分级有关，但与临床分期和淋巴结转移有关。FIGO的临床分期Ⅲ～Ⅳ期COX-2的阳性表达率为78.05%,显著高于Ⅰ～Ⅱ期的51.85%,差异有显著性（P<0.05）。COX-2的表达与卵巢上皮性癌的淋巴结转移有关，有淋巴结转移者COX-2的阳性表达率（83.33%）较无淋巴结转移者（55.26%）增高，差异有显著性（P<0.05）。提示临床分期越晚，有淋巴结转移的卵巢癌组织中COX-2的表达越强。COX-2在生成前列腺素类物质过程中发挥重要作用，前列腺素类物质在肿瘤的浸润和转移中有一定作用。这与Kim HJ等^[7]报道的一致，说明COX-2的表达增高不仅与卵巢癌的发生有关，还可能在卵巢癌浸润和转移过程中发挥作用。

3．5 HuR与COX-2表达相关性的意义

HuR作为一种RNA结合蛋白，可与许多基因的mRNA结合，从而调节细胞生长、分化、血管发生、蛋白表达调控等。在许多肿瘤中发现mRNA稳定因子HuR的表达上调与COX-2过表达呈正相关。例如：脑肿瘤^[8]、肺癌^[9]、结肠癌 ^[10] 、宫颈癌^[11]等，提示HuR的表达上调可能是COX-2表达上调的原因之一。HuR是一种核质穿梭蛋白, 胞质HuR的表达可能与癌症患者的预后有关。本研究结果显示：胞质HuR的表达增加与COX-2的过表达呈正相关，但未发现胞核HuR的表达增加与COX-2存在相关关系。HuR可与许多基因的mRNA的3′UTR区的ARE相结合，从而来调控这些基因的功能。Sengupta等^[12]研究证实在乳腺癌细胞株HuR调节COX-2的表达，HuR决定COX-2的命运，影响COX-2 mRNA的转化，从而使COX-2表达上调。

COX-2 mRNA是一种含ARE的细胞转录子，而RNA结合蛋白HuR可与COX-2 mRNA结合并调节其表达。人COX-2的3′UTR区上有三个ARE结合区，分别位于39-48nt,1155-1187nt和1244-1256nt,HuR正是通过结合COX-2的ARE来稳定COX-2 mRNA，引起COX-2蛋白表达增加^[13-14]。一些研究表明，与HuR相结合的基因，除COX-2外，还有血管内皮生长因子（VEGF）、炎性因子IL-8,6和肿瘤坏死因子（TNF）、细胞周期调节蛋白cyclinA and  cyclinB1 、蛋白激酶C的底物MARCKS，原癌基因c-fos，uPA和uPA受体等，这类基因与恶性肿瘤的发生、发展和浸润密切相关。推测，HuR的表达上调可能是这些基因表达上调的原因之一。

本研究结果提示，HuR正是通过与COX-2 mRNA相结合，从而促进卵巢上皮性癌的血管生成、肿瘤增殖，进而促进肿瘤的浸润和转移。

COX-2的抑制剂现在已经用于肿瘤的治疗，抑制HuR的RNA介导的治疗也已用于临床^[15]，我们期待在这一领域的研究能够更加深入。

参考文献

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