罗莎¹，罗珊²， 马爱霞¹*

（1. 中国药科大学国际医药商学院 江苏南京210009；2.北京市朝阳区东风社区卫生服务中心 北京100025）

摘要：目的：讨论药物流行病学在中药注射剂上市后再评价中的应用；方法：通过对我国中药注射剂现状描述，及对药物流行病学介绍指出应用药物流行病学的方法对中药注射剂上市后安全性进行评价；结果与结论：我们应积极发挥药物流行病学在中药注射剂上市后安全性再评价中的作用。

关键词：药物流行病学，中药注射剂，上市后再评价，应用

1背景

近年来，中药注射液不良反应事件频发，从第一支中药注射剂柴胡算起，已有60多年历史的中药注射剂家族，从来没有像今天这样遭遇安全质疑。仅2008年至今，刺五加注射液、茵栀黄注射液、双黄连注射、香丹注射液相继出现使用致死事件。加上几年前的葛根素注射液、鱼腥草注射液、参麦注射液、莲必治注射液、穿琥宁注射液等中药注射剂事件^[4]，中药注射液已备受质疑。

　　中药注射剂是中医药文化的重要组成部分，是传统中药的一个创新剂型，是中国特有的药品，已经成为临床疾病治疗的独特手段，得到广泛应用，使用量迅速增长。目前，每年有4亿人次使用中药注射剂。但是伴随着中药注射剂使用量的迅速增长，中药注射剂不良反应病例报告也在增加。据国家药品不良反应监测中心统计，在收到的药品不良反应病例报告中，中药不良反应/事件病例报告仅占同期药品不良反应报告总数的11.68%。这表明总体来说,中药的不良反应较西药要小得多。但中药注射剂的不良反应/事件病例报告占中药不良反应病例报告的72.64%，其中严重不良反应/事件报告占中药严重病例报告的76.57%。中药注射剂的不良反应和安全性受到社会越来越广泛的关注。

2药物流行病学简介

    药物流行病学是近些年来由临床药理学与流行病学两个学科相互渗透、延伸而发展起来的新的医学研究领域，也是流行病学的一个新分支。它是应用流行病学的原理和方法，研究人群中药物的利用及其效应的一门应用科学^[3]。

药物流行病学最初主要关注药物不良反应，但近些年来研究领域不断扩大，如从不良反应监测扩大到不良事件监测，从强调药物利用扩大到研究有益的药物效应，以及药物疗效的卫生经济学评价、生命质量评价和meta分析等；药物流行病学研究设计除了可以提高上市前临床试验的质量，更多的是用于上市后研究，如补充上市前研究中未获得的信息，获得上市前研究不可能得到的新信息。

药物流行病学可以根据研究目的使用流行病学的各种研究方法，如常用的描述性研究、分析性研究和实验性研究。尤其在上市后监测和重大药害事件的调查中，可以灵活运用多种流行病学研究方法确定药物与不良结局的关系。

3对中药注射剂进行上市后再评价的必要性

国家食品药品监督管理局提供的数据显示，我国目前中药品种有九千多种到一万种，而列入国家标准的中药注射剂只有109种，只占中药总比例的1%。但是目前70%的中药不良反应案例都跟注射液有关系。

通常情况下，药物评价分为上市前评价和上市后评价2个部分，两者在评价方式、评价内容等方面既有区别，又相互关联，均是以适应症为导向的对风险和利益的综合评价，二者协同组成完整评价体系在药物的整个生命周期中发挥决定性作用^[2]。

就拿中药注射剂来说，在他的诸多不良反应中最可怕的就是过敏反应，因为我们不能用人来做过敏试验，而只能依靠上市前的动物试验，然而用对动物做的所有过敏试验来预测其在人体上的反应，由于人和动物种属差异性等因素其预测性往往是很差的^[5]。

其次，对于中药注射剂其质量控制标准也存在很大的问题。质量标准不完善及要求过低使其难以保证中药注射剂的质量。如卫生部颁布的药品标准中的脉络宁注射剂含金银花、玄参、牛膝3味中药，却只以滨蒿内酯作为含量标准；清开灵注射剂所含药效成分复杂，但只要求做总氮和总黄酮含量测定以及黄芩苷含量计算^[1]。对于其中含量小的成分并不能代表其不起作用，因此往往出现对中药注射液的抽检都合格而不良反应仍有发生的现象。

因此对于中药注射剂的上市后再评价就显得尤为重要。

4药物流行病学方法在中药注射剂上市后再评价中的应用

     药物流行病学最主要的用途就是进行药物上市后的监测，侧重药物在人群中应用的效应。中药注射剂上市后再评价中最主要的就是对其安全性进行评价。用药物流行病学进行中药注射剂的上市后评价设计的主要内容和注意事项：

4.1研究目的：是研究设计的核心和关键，它决定了研究设计的其他内容，因此必须明确演剧要解决或解决的问题及研究意义。

4.2研究方法：药物流行病学可以根据研究目的使用流行病学的各种研究方法，如常用的描述性研究、分析性研究和实验性研究。尤其在上市后监测和重大药害事件的调查中，可以灵活运用多种流行病学研究方法确定药物与不良结局的关系。

4.3研究对象：根据不同的研究目的选择不同的研究对象。同时明确入选和排除标准。

⑴研究对象应能够代表一般人群。根据所选用的研究方法不同，有的研究需要设定对照，当设立对照是应使对比组之间除研究因素之外，其他方面具有可比性。

⑵样本含量的估算：样本含量的估算是设计任何一项调查是必须注意的问题之一。样本含量太大会造成不必要的浪费，太小时则影响其代表性和精确度。因此测算是应注意保证足够的样本量。

4.4研究指标及测量

⑴研究指标（因素）的确定：研究指标即调查的内容或项目，由研究目的所决定。应当尽量使用客观和定量的指标加以描述。

研究指标包括暴露与结局两类指标。应明确定义暴露因素并尽可能合理量化。对于药物暴露，首先应明确其定义；其次所研究的药物必须按服用时间、剂量和疗程给予明确的规定：日剂量，处方药总剂量等，必要时通过实验室检查确定药物暴露的程度；出示药品包装，查阅病历及原始处方。对于结局指标应尽可能采取国际或国内统一的标准。

⑵指标的测量:研究指标应尽量采用定量化和客观的指标，少用定性和主观的指标。各种诊断、测量方法应准确、可靠、安全易行。

4.5资料的收集整理与分析：首先对研究资料进行核对、整理，然后对资料的基本情况进行描述和分析。对于资料的分析，应正确使用统计分析方法，因为各种统计分析方法对数据均有一定的要求，如果选用的统计方法不恰当或对变量的定义、分组不正确，可能得出错误的结论。

4.6偏倚及混杂因素的控制：药物暴露与不良反应之间的关系经常受年龄、性别、其他疾病和合并用药等因素的影响，有时甚至歪曲了真实的关系，因此药物流行病学调查研究中必须对这类混杂因素进行分析和控制。由于偏倚的产生会造成获得的研究结果系统的偏离真实值。因此处理偏倚也是药物流行病学研究设计中的一个重要技术环节。

4.7提出研究报告：对于研究结果应谨慎解说。因为在观察性研究中不可避免地存在一些偏性，这些研究中发现的药物不良反应或有益作用必须遵循病因推断的原则合理地解读，以免引发错误结论和引起公众不必要的混乱。

5结论

    2009年7月20日，国家食品药品监督管理局吴浈副局长在全国食品药品监管系统电视电话会议上宣布：我国将在全国范围内开展中药注射剂安全性再评价行动。在此环境下，我们应积极发挥药物流行病学在中药注射剂上市后安全性再评价中的作用。随着相关政策和法规的不断完善，评价方法的不断完善，作为我国特色的中药注射剂定会逐渐规范化，国际化。

参考文献：

1白晓菊.从中药注射剂不良反应看中药的上市后再评价问题[J].中国药物警戒，2009-2，6（2）：86-90.

2武志昂，毕开顺.试论药品上市前评价和上市后评价[J].中国新药杂志，2007，16（17）：1319-1321.

3杜文民.药物流行病学与上市后再评价[J].中国处方药，2008-4，（73）：66-68.

4周超凡，徐植灵，林育华.应当重视中药注射剂上市后再评价[J]. 中国药物警戒，2006-5，3(3)：129-130.

5曹立亚，张承绪，郭晓昕，吴晔，程鲁榕.关于我国药品上市后评价技术工作的思考[J].中国药物警戒，2006-1，3（1）：1-5.

第一作者：罗莎，女，中国药科大学国际医药商学院药物经济学专业硕士生。E-mail:luosha1012@163.com

第二作者：罗珊，女，北京市东风社区卫生服务中心，医师。E-mail:shanshanzy@163.com

通讯作者：马爱霞，女，中国药科大学教授，博士，药物经济学、企业管理专业硕士生导师。主要从事药品国内外贸易与营销、药物经济学等专业教学与研究工作。