黄兴（山东博士伦福瑞达制药有限公司 250101） 王超（山东省交通医院 250031） 

摘要：大输液是由静脉大剂量输入人体内的灭菌注射制剂，质量要求非常高, 澄明度直接关系到药品质量。大输液的澄明度与溶液中所含的异物与微粒的数量有直接关系。造成大输液中异物与微粒污染的因素很多，必须从厂房设计、人员操作、工艺处方设计、容器和管道、原辅料、胶塞、涤纶薄膜、存放使用等环节着手，根据实际情况采取适当的方法处理。

关键词：大输液;澄明度;不溶性微粒

The factors of affecting infusion clarity

Huang Xing (Shandong Bausch&Lomb Freda Phar. Co.Ltd, Jinan 250101)

Wang Chao (Shandong Jiaotong Hospital, Jinan 250031)

Abstract : Infusion dose by intravenous injection sterilization agents enter the body, very high quality requirements, clarity is directly related to drug quality. Infusion clarity and the number of foreign objects and particles are directly related. Infusion of foreign body and cause particulate contamination factors, must be designed from the plant, personnel operations, recipe design, containers and pipes, raw materials, rubber plugs, polyester film, storage and other sectors begin to use, according to the actual situation to take appropriate method treatment.

Key words : Infusion; clarity; insoluble particles

大输液是指由静脉大剂量输入体内的灭菌注射制剂。它的质量好坏直接关系到病人的身体健康和生命安全。而大输液澄明度则是重要的质量指标之一。大输液的澄明度与溶液中所含的异物与微粒的数量有直接关系。大输液中异物与微粒污染对人体所造成的危害, 虽在短期内不易察觉, 但注入人体血液后, 可能导致循环障碍, 或者因组织缺氧、供血不足引起静脉炎、水肿等^〔1〕, 后患无穷。因此, 对大输液的质量要求非常高, 对大输液澄明度的检查是关键的质量控制点。本文对大输液生产过程中影响澄明度的几个因素进行了分析，并总结了一些提高澄明度的方法。

1、异物与微粒的判断标准

大输液成品首先依照可见异物检查法进行检查, 灯检合格品抽样检查不溶性微粒的大小及数量, 其方法很多, 中国药典2005版收载两种方法, 即显微计数法和光阻法。使用显微计数法时，判定标准为：标示装量为100ml或100ml以上时， 除另有规定外，每1ml中含10μm以上的微粒不得过12粒, 含25μm以上的微粒不得过2粒；标示装量为100ml以下时，每个供试品容器中含10μm以上的微粒不得过3000粒, 含25μm以上的微粒不得过300粒。使用光阻法时，判定标准为：标示装量为100ml或100ml以上时， 除另有规定外，每1ml中含10μm以上的微粒不得过25粒, 含25μm以上的微粒不得过3粒；标示装量为100ml以下时，每个供试品容器中含10μm以上的微粒不得过6000粒, 含25μm以上的微粒不得过600粒。

目前大输液中的异物与微粒已鉴别出的有：碳黑、碳酸钙、氧化锌、纤维素、纸屑、粘土、玻璃屑、细菌、真菌、真菌芽胞和结晶体等^〔2〕。

2、影响澄明度的因素及防止措施

生产制备大输液的过程复杂，环节较多，所以影响澄明度的因素很多, 如厂房设计、人员操作、工艺设计、容器管道锈蚀、原料不纯、涤纶薄膜与胶塞污染等是澄明度不合格的主要原因。

2.1 操作间的环境和人员操作

如果厂房的设计或者布局不合理，人员流动性大，室内空气就达不到“GMP”要求的洁净程度。空气中会有较多的尘粒，大多数的微粒和生物附着在大于5μm的尘埃上面，同时操作人员时时散发大量微粒，这些生物粒子和微粒会污染药液、输液瓶等。为了避免发生污染，在制剂生产过程中要严格遵守操作规程，动作轻缓，减少走动，不串岗，防止各岗位的交叉感染。配制输液的主要岗位均要在洁净条件下进行，称量、准备控制区十万级净化，配液、过滤、输液瓶、胶塞、涤膜精洗达到万级净化，灌装盖膜局部控制在百级净化，确保大输液澄明度，控制不溶性微粒的污染。

2.2大输液工艺设计

大输液生产工艺、质量要求应严格按国家食品药品监督管理局颁发的GMP的各项规定执行。

2.3容器、管道等锈蚀与脱铁　

大输液联动化生产过程中的加压泵、溶药缸、板框过滤器、管道及开关等虽然采用不锈钢材质,但仍有被锈蚀、被浸润脱铁的现象^〔3〕。大量研究表明: 铁离子对输液的质量影响极大, 如果大输液生产线最后一级过滤器下端的球阀与分装机头发生锈蚀, 将直接影响澄明度。根据有关文献报道^〔4〕, 大输液的一些品种在制备过程中，经灭菌后产生乳光, 反复验证证明是受铁离子污染所致。由于管道锈蚀而进入大输液中的铁离子, 经高压灭菌后, 生成Fe(OH)₃, 聚结成核, 与Cl^-作用产生FeO⁺电位离子, Fe(OH)₃吸附FeO⁺而带正电荷, 进一步吸附Cl^-形成胶团。在日光照射下发生散射即产生乳光。含氯化钠的制剂当铁离子含量达到0.3 ppm, 可引起明显乳光。

由此可见, 为了保证大输液的质量，在生产中必须严格控制铁离子进入药液。溶药缸、储水罐及管道要选择合理的方法定期处理。有研究表明^〔5〕：采用3%过氧化氢溶液浸泡管道2~3小时, 可有效去除铁离子。对各级过滤器, 可拆开用酒精浸泡处理, 以消除里面的死角。另外, 制水过程中要防止汽管中的锈水压入蒸馏器。

2.4原辅料的影响

某些厂家为了追求经济利益，生产的大输液原料及辅料纯度低，可能含有各种各样的杂质；原辅料如果不按要求运输、储存，也可能掺入杂质，所以原辅料的有些项目必须重点控制, 如葡萄糖中的糊精和铵盐；氯化钠原料中的有机杂质及铁、钙、镁等阳离子和硫酸根阴离子；注射用水中的氨盐检查应为阴性, pH值应为5.0~7.0之间。

2.5涤纶薄膜与胶塞　

涤纶薄膜直接接触药液, 其质量直接影响大输液中异物与微粒数量。涤纶薄膜应为耐热压灭菌, 隔离性好, 软化点在230℃以上, 理化性质稳定, 弹性好, 不皱折, 不易破碎, 用稀酸水或水洗煮均无异物脱落, 电解质不易透过的产品, 其注射用水洗涤液应作澄明度检查。为了防止涤纶薄膜因静电效应而吸附灰尘杂质, 可以在95%乙醇中浸泡24小时捞出，用生理盐水煮沸5分钟(破坏其静电性)，用精滤的注射用水洗干净，高压灭菌备用。临用时用流动过滤的注射用水漂洗。

大输液常用的橡胶塞均为天然橡胶制成, 与葡萄糖、氯化钠等药液直接接触, 因脱落胶屑或添加剂(如氧化锌)而产生小白点, 影响澄明度。因此，要选择有弹性、高度稳定性、耐高温、高压、耐溶性强且吸附作用达最低限度, 按国家技术监督局颁布的《医用输液胶塞质量标准》检验合格的橡胶塞, 以防脱屑而影响澄明度。

2.6存放环节

大输液生产合格后, 流入市场, 往往要贮存一段时间, 其中的微粒数量必定会有所改变。随时间延长, 因涤纶膜、原料等原因而影响澄明度^〔6〕。葡萄糖中含有蛋白质、水解蛋白、脂肪、未完全氧化的糊精, 氯化钠中含有较多的有机杂质, 有些杂质加热时溶解, 可穿过滤膜, 经放置又逐渐析出, 从而造成澄明度合格率下降。采用聚氯乙烯软包装袋的输液, 因其中含有增塑剂等, 在放置过程中, 也会增加输液中的微粒数量。所以, 必须控制贮存时间, 并尽快使用, 以减少污染, 提高澄明度。

3使用微孔滤膜和活性炭提高澄明度

3.1使用微孔滤膜过滤不溶性微粒　

大输液中的不溶性微粒是影响澄明度的根源，选择适当孔径的微孔滤膜（比如0.45μm、0.22μm）可以清除原料与注射用水中的微粒杂质。实际生产中，在灌装口前面另加同样的过滤装置，增加一次过滤, 可以提高澄明度。

3.2使用活性炭吸附，排除微粒污染

对于大输液产品，还可以使用活性炭吸附杂质的方法^〔7〕：在适宜的温度下, 控制浓配药液的pH值为弱酸性, 可以增强活性炭的吸附力。活性炭用量一般为0.05%(g/ml, 依药液总量计), 可根据药物性质和其他要求增加或减少。一般较多地采用加热至沸(以除去炭中吸附的空气)和冷至临界的吸附温度(45~50℃)时即过滤的方法。保持其在药液中的最大活性, 提高其吸附能力, 提高澄明度。

参考文献：

〔1〕　陆鼎燮编著.《近代输液剂的制备》[M].北京:中国医药科技出版社,1990.171-175.

〔2〕 奚念朱主编.《药剂学》[M].北京:人民卫生出版社,1998.202.

〔3〕 蒋金满.不锈钢器材脱铁对制剂的影响及防止措施 [J].《中国医院药学杂志》1992,12(2):75-76.

〔4〕 王小群.输液灭菌后引起乳光的原因分析 [J].《中国医院药学杂志》1999,19(11) :697.

〔5〕 李艳.大输液异物与微粒的影响因素 [J].《辽宁药物与临床》2002,5(1):31-32.

〔6〕 曲申宁, 杨汶刚, 苗兴旺.输液贮存期澄明度变化的原因分析及对策 [J].《中国医院药学杂志》2000,20(8):504.

〔7〕 王彦美, 赵新昌.影响大输液澄明度因素的探讨 [J].《山东医药工业》2001,20(2):43-44.