袁祖琴  指导老师：许平

（皖南医学院 芜湖 241000）

     急性脑梗死又称急性缺血性脑卒中，是神经系统常见病，病死率和致残率高^［1］，对人类健康造成了极大的危害。75%的脑梗死是由于急性血栓形成或其它部位的栓子转移，导致局部脑血管闭塞造成的。在脑梗死发生后脑血管造影显示大多数的患者有责任动脉闭塞，如持续存在，会造成脑组织不可逆性坏死。为了获得理想的疗效，必须设法在缺血脑组织出现不可逆损害之前，尽早消除血栓，使闭塞的血管再通，及时恢复供血。因此溶栓治疗被认为是挽救缺血脑组织的最佳方案，特别对中、重度神经障碍的病人疗效尤为显著。近10年来，国内外相继开展了一系列大规模、多中心的缺血性脑卒中溶栓治疗的研究，已证实溶栓治疗对急性缺血性脑卒中有肯定的疗效。现就急性脑梗死溶栓治疗的时间窗、方法的应用、溶栓药物及并发症等方面综述如下。

一、早期溶栓治疗时间窗的选择

1981年Astrup等提出缺血半暗带，为早期溶栓治疗提供了理论依据。该理论认为缺血半暗带和中心坏死区是一个动态的病理生理转化过程，如果能及时恢复血供，缺血半暗带区的大部分脑细胞可以避免缺血性坏死。因此发病后及时应用全身的或局部的溶栓治疗使闭塞的血管再通，就能改善半暗带区的血液供应，缩小梗死面积，从而减轻脑组织的损伤程度，促进功能恢复。血管再通和再灌注是缺血的脑组织得到保护和恢复功能的解剖学基础，故血管再通率和临床疗效呈正相关^［2］。目前，国际上公认的静脉溶栓治疗时间窗是发病后3h以内，后循环梗死由于其预后差，病死率极高，达80-90%^［3］，且脑干对缺血再灌注损伤的耐受性强，可适当放宽。Fisher等^［4］指出缺血半暗带在时间上是一个动态的概念，溶栓治疗时间窗不应拘于3h，发病数天或数周者给予单光子发射计算机断层扫描及质子发射断层扫描证实，缺血半暗带可持续48h，亦有长达数周者。因此，溶栓治疗时间窗的选择不应一概定在3h以内，因遵循高度个体化的原则^［4-7］。目前最广泛被用来判断缺血半暗带的影像学手段是MRI的弥散加权成像（DWI）/灌注加权成像（PWI）不匹配原则。迄今为止，国际一些卒中中心凭借MRI筛选，已将溶栓时间延长到6-9小时^［8］。CTP（CT脑灌注成像）及SPECT检查也可早期显示缺血半暗带，为临床及时溶栓治疗提供可靠的影像学依据，并且有助于判断预后。

二、溶栓治疗的主要方法

目前国内外对于溶栓治疗急性脑梗死的方法主要有静脉溶栓、动脉溶栓、动静脉联合溶栓以及激光、机械和超声波溶栓等。

1、静脉溶栓：静脉推注或静脉滴注溶栓药物仍是目前国内外应用最广泛的溶栓方法^［9］。静脉溶栓要求的技术设备简单、方便快捷、操作技术容易掌握、创伤相对较小、可在短时间内完成、费用较低和患者容易接受。但静脉溶栓用药剂量较大，对纤溶系统影响大，出血较多，再通率较低^［10］，尤其对大血管的血栓溶栓效果较差。有文献报道静脉溶栓对大血管的再通率只有25%左右^［11］。

2、动脉溶栓：2004年美国卒中协会的声明中特别推荐对大的颅内动脉包括椎-基底动脉和大脑中动脉闭塞发病6小时内推荐动脉溶栓。其优点是病变区保持溶栓药物的高浓度，再通率达62%^［12］。同时通过溶栓前后的脑血管造影能够判断患者是否存在颅内外血管的狭窄，预防再次血栓栓塞。另外，还可有效的控制溶栓药物剂量，避免盲目过度灌注溶栓药物。但动脉溶栓也有其不足之处，局部动脉内灌注溶栓需要数字减影血管造影的设备及介入放射技术人员，费时多，拖延溶栓时间，药费昂贵，治疗有创。这使得动脉溶栓难以在更多医院开展，甚至许多符合条件的患者也不能及时被施行动脉溶栓治疗。有部分学者则认为虽然动脉溶栓的血管再通率高于静脉溶栓，然而动脉溶栓者的预后并未显示优于静脉溶栓^［13］。

3、动静脉联合溶栓：动静脉联合溶栓治疗优势在于及时的静脉溶栓，缩短了给药时间，延长动脉溶栓的时间窗，同时联合溶栓又进一步提高血管再通率，可将再通率提升至80%^［12］,促进临床预后的改善。因此动静脉联合溶栓可能是今后治疗急性脑梗死的最佳选择。IMS实验^［14］证实了静脉和动脉内联合溶栓治疗急性缺血性卒中的安全性和可行性。国内也正在进行动静脉联合应用rt-PA的治疗效果及安全性相关研究^［15］。

4、非药物手段：如机械溶栓，经颅多普勒（TCD）或动脉导管超声探头辅助溶栓及血管成形术等研究也取得了可喜成果。

三、溶栓药物：溶栓药物目前有3代。

1、第一代以尿激酶（UK）、链激酶（SK）为代表。

（1）尿激酶（UK）可以直接作用于内源性纤维蛋白溶解系统，催化裂解纤溶酶原成纤溶酶，从而溶解血栓内的纤维蛋白，发挥溶栓作用。我国“九五”攻关课题协作组研究了使用UK静脉溶栓治疗发病6小时以内的急性缺血性卒中的疗效。得出结论：UK用于治疗急性脑梗死疗效满意，且用量以150万U优于100万U。因UK缺乏溶栓特异性，对全身循环中纤溶酶原同样有激活作用，使全身纤溶亢进而导致出血。但如能严格掌握适应征，该疗法相对较为安全。李文武等^［16］认为UK用量为100-150万U，疗效确切，剂量过大并发出血的危险性增加。

（2）链激酶（SK）不直接激活纤溶酶原，通过形成1：1的SK-纤溶酶原复合物，使纤溶酶原转变为有活性的纤溶酶从而使血栓溶解。但因SK易导致全身纤溶亢进而出血，且有免疫原性，目前临床上已不再使用它用于急性缺血性卒中的静脉溶栓治疗。

2、第二代以组织型纤溶酶原激活剂（tPA）为代表，临床中以rt-PA 最为多见。它能选择性的与血栓表面的纤维蛋白结合，结合后的复合物对纤溶酶原有很高的亲和力，可在局部有效的使纤溶酶原转化为纤溶酶，而起到溶解血栓的目的。rt-PA 全身溶栓作用不明显，溶栓作用局限于血栓形成部位，特异性更强。故在临床试验中取得了良好的疗效，1996年rt-PA 被FDA批准用于临床，美国卒中协会（ASA）和欧洲卒中促进会（EUSI）的卒中指南均对它给予了强烈推荐。目前许多国家推荐发病3小时内急性脑梗死患者使用rt-PA静脉溶栓治疗^［17］。荟萃分析（ATLANTIS、ECASS、NNDS）中证明的rt-PA 按0.9mg/Kg体重的剂量是有效的，国际上已批准。日本的相应指南则推荐rt-PA剂量为0.6mg/Kg体重，最大剂量60mg^［18］。国内研究以0.7mg/kg与0.9mg/kg的剂量进行溶栓治疗,结果无显著性差异^［19］。

3、第三代是利用基因工程技术、蛋白质技术和单克隆抗体技术对第一代和第二代产品进行改造而制成的新型纤溶酶原激活剂。以瑞替普酶、替奈普酶为代表。此类药物在特异性、半衰期、溶栓效率等方面进行了改进和提高，但目前大多处于实验室阶段或临床试验阶段。

四、溶栓治疗后血管再通的并发症

1、出血：颅内出血是溶栓治疗最主要的并发症，对发病3小时内急性脑梗死患者行静脉rt-PA溶栓治疗后发生症状性颅内出血率约为5.2%^［20］。颅内出血分为出血性梗塞和脑实质出血，病死率达50%。其发生率的高低在某种程度上直接限制溶栓治疗的可行性。溶栓治疗并发颅内出血可能与使用大剂量溶栓剂，溶栓前有凝血功能障碍，原有血管病变，术前血压较高，溶栓时间过长等的危险因素有关^［21］。因此掌握好溶栓治疗时间窗，选择合适的溶栓药物与剂量，严格掌握溶栓治疗的适应征与禁忌症是预防颅内出血的有效措施。

2、再灌注损伤：目前认为，由于恢复灌注后的半暗带脑组织并不能完全利用氧，致使氧自由基积聚及代谢异常，使生物膜的脂质发生过氧化反应，加重了脑水肿的发生和脑细胞的损伤。超早期溶栓及使用脑细胞保护剂可能减少再灌注损伤。

3、再闭塞：溶栓后再通的血管，其再闭塞率约为10%-20%。发生原因可能与溶栓破碎栓子、斑块随血流移位栓塞远端的血管，微血管痉挛及局部的血栓再形成有关。

五、展望       

导致溶栓治疗不能广泛应用的因素有很多，包括治疗时间窗短，血管再通率低和症状性出血转变的重大危险，还包括患者和家属不能及早发现卒中征象，急救运送不及时，医院缺乏高效的溶栓运行措施，过度担心治疗的不良反应等。以美国为例，社区医院中仅1.6%-2.7%急性脑梗死患者接受溶栓治疗，医学院教学医院或卒中治疗中心也仅达到4.1%-6.3%^［22］。我国的溶栓治疗率远低于美国的水平。故在基层单位仍需继续加强脑血管病的宣教，增强群众对该病的预防意识，以免错过最佳治疗时机。加强发展非创伤性检查对治疗前患者诊断的研究，扩大溶栓治疗安全有效的比例，以及颅内支架植入术，血管内血栓切除术，机械血栓碎裂术等技术的成熟均有不可预期的优势，将有更多的脑梗死患者从中受益。

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