李金友  综述   王卫星  审校

武汉大学人民医院肝胆腔镜外科 湖北武汉430060

急性胰腺炎（acute pancreatitis，AP）是临床常见的一种急腹症，由于其确 切的发病机理仍不清楚，是临床一大难题。尤其是重症急性胰腺炎（severe acute pancreatitis，SAP）其死亡率高达30%，主要临床表现包括胰腺坏死、细胞因子激活、SIRS和MODS等^[1]。“自身消化学说”和胰酶的异常激活经典理论已被广泛接受，但不能全面解释SAP的发病机制和复杂进程。近年来，微循环障碍、细胞因子、细胞凋亡和肠道粘膜屏障功能障碍等在AP的发病机理中的作用也有了更深层次的认识^[2]。1990年以来，随着实验技术的进步和研究的不断深入，有关微循环障碍与AP的病理生理关系的研究发展迅猛，特别是在SAP发病机制中的作用日益受到重视。本文就此阐述二者之间的关系。

一、胰腺的微循环特征

胰腺小叶是胰腺微循环的结构和功能基本单位。胰腺具有丰富的血供，胰腺微动脉系统包括小叶间动脉和小叶内动脉。小叶间动脉与同名静脉伴行，管径＞50µm；小叶内动脉起子小叶间动脉，管径30-50µm，管壁有完整的平滑肌，基本上每一个胰腺小叶都有一条小叶内动脉供血，它们之间无分支和吻合支，为终末动脉。这种结构表明小叶内动脉易受痉挛、血栓或其他缺血因素的影响而发生支配区的缺血损伤^[3]。胰腺小叶内动脉属终末动脉的解剖学特征是AP时胰腺缺血损伤及灶性坏死的形态学基础。胰腺微循环的流向由内分泌部流向外分泌部，形成胰岛-腺泡门脉循环，周总光的研究表明含有高浓度内分泌激素的胰岛血液经过门静脉到达外分泌部，进而调节和控制胰腺外分泌的机能，认为胰岛-腺泡门静脉系统是胰腺微循环的基本特征，支持Henderson等认为胰岛-腺泡门静脉系统是胰腺内外分泌部之间功能与病理联系的形态学基础的观点^[3-4]。上述胰腺微循环的解剖学特点决定了胰腺对缺血非常敏感，在AP病理生理变化中具有极为重要的意义。

二、胰腺微循环在SAP发病中的作用

大量研究表明胰腺微循环障碍既是AP的始动因素，又是引起胰腺出血坏死的促变因素，贯穿于AP的持续和加剧的整个发展过程^[3,5]。胰腺微循环障碍的主要表现有：胰腺小叶内动脉括约肌和微血管内皮细胞损伤、微血管痉挛、白细胞粘附、微血管通透性增加、胰腺组织缺血-再灌注损伤、胰腺滋养组织灌注进行性减少、血液流变学改变如血流速度减慢、瘀滞以及血管活性物质的变化等^[6-8]。

1． 胰腺小叶内动脉括约肌和微血管内皮细胞的改变：微血管通过括约肌自

发周期性收缩与扩张导致毛细血管血流量出现相应的变化，这是保持胰腺微血管血流量稳定的一个重要局部调节机制^[9]。AP早期单核巨噬细胞系统、粒细胞系统被激活，释放大量细胞因子（如肿瘤坏死因子、白介素-1、花生四烯酸代谢产物、血小板活化因子等），刺激多种粘附分子表达，在增加单核细胞和粒细胞集聚、粘附和游出的同时，导致内皮细胞自身的损伤，对血管活性物质（如NO、ET、PG、PGE2等）的分泌调节失衡，从而导致胰腺小叶内动脉括约肌的损伤、微循环床的痉挛、缺血、淤滞、出血坏死等病理改变。故认为胰腺小叶内动脉括约肌和微血管内皮细胞损伤为胰腺微循环改变的始动环节^[10]。

2．微血管的痉挛：

Bloechle C，周总光等的研究表明胰腺微血管的痉挛损伤在AP的早期就已出现，引起胰腺组织缺血和局部微循环瘀滞，持续的微血管痉挛可使AP由轻症急性胰腺炎向重症急性胰腺炎发展。影响胰腺微血管痉挛的主要因素有以下几个方面：（1）胆源性胰腺炎胆汁反流引起的胰腺组织破坏、微血管痉挛；（2）内源性NO合成减少：NO有松弛血管内皮细胞，调节微血管通透性和胰腺血流等作用，NO产生受到抑制是AP时胰腺微血管痉挛及微血管损伤的主要原因之一；（3）氧自由基产生增加：近几年的研究^[11,12]表明氧自由基在AP的病理生理过程中起重要的作用，特别是应用氧自由基清除剂可预防实验性AP的微血管痉挛，故推测氧自由基是导致微血管痉挛的原因之一；（4）内皮素（ET）的产生增多：ET具有强烈的缩血管作用，Foitzik等的研究提示AP的严重程度与血浆内皮素水平有关，给予ET-RA后，可以稳定胰腺毛细血管的正常生理功能^[13]，报道证实临床上微循环指标也有明显改善；（5）应激作用：动物模型证实血管紧张素Ⅱ升高可导致胰腺微血管的痉挛^[14]。

3．胰腺微血管通透性的改变

AP时存在明显的微血管通透性改变，造成胰液大量渗出。应用扫描电镜及活体显微镜的方法可提示微血管的早期通透性增加；应用伊文斯蓝漏出荧光法可观察到血浆成分渗出到胰腺组织间隙中；用牛磺胆酸钠诱发的AP大鼠，发现12h后胰腺血管通透性增加了5倍，到24h胰腺微血管通透性增加了10倍。血管通透性的改变可能与AP中产生的大量炎症介质有关。

4．组织缺血变化及缺血再灌注损伤

组织缺血在AP中作用随着关注程度的增加而研究不断深入，目前认为缺血是AP的一个重要原因^[15]。早期胰腺缺血可能与微血管痉挛有关，而后期缺血可 能是由于间质水肿、微血管血栓形成、血液高凝等因素。对于AP时胰腺的血液灌流状况曾有争论，但大多数实验研究反复证实AP时胰腺总血流量是下降的，仅在初期有短暂的升高，认为与炎症所致的充血有关系。研究表明AP时胰腺局部微循环紊乱存在显著的区域分布不均衡性，故胰腺总体灌流值并不能反映局部区域的病理改变；缺血和充血，缺血和坏死，可以同时存在于不同的区域，因而强调测定和机能毛细血管密度改变应结合直接动态的区域毛细血管血流，方能正确评估实验性胰腺炎局部微循环的损伤。同时研究表明组织缺血不仅发生在胰腺组织，还发生在胰腺外组织，如肝、肾、胃、肠等^[16]。

缺血在AP发生和发展中的作用已经被充分认识，但缺血再灌注在AP中的作用还不明确。微血管痉挛缺血后随之而来的就是再灌注损伤，氧自由基、白细胞粘附、中性粒释放大量的酶类代谢产物的活性物质等因素损伤内皮细胞，引起微血管系统及胰腺实质组织的损伤^[17]。

5．血液流变学的异常

大量动物实验发现^[18]，在SAP早期就现血液流变学的异常，且与胰腺组织坏死程度相关。表现为全血粘度、血浆粘度、血细胞比容、血沉、红细胞趋向聚集性均升高，而红细胞变形性下降。血液流变学异常增加血流阻力、增加氧自由基和血栓的产生等，引起胰腺微血管的损伤及血流灌注降低，进一步加重缺血、缺氧，使AP加重。引起血液流变学的异常的原因还没有明确，可能的原因为：毛细血管通透性增加，大量液体渗出，局部组织有效循环血量减少，致使血浆粘度增加；SAP时产生大量的氧自由基直接损伤细胞膜，影响血细胞的变形能力；AP时高浓度的活化蛋白酶分解血浆蛋白和组织蛋白，使血浆带正电荷的大分子物质增加，与红细胞表面负电荷相吸引，从而使红细胞聚集性增加；严重缺氧及酸中毒时，红细胞不能维持正常的功能和结构，变形能力下降；白细胞粘附继发于血管通透性增加，缺氧时白细胞变形能力降低，从而增加血流阻力和微循环障碍；AP时纤维蛋白原增加，是血浆粘度增加；有实验证明SAP早期血小板的活化和纤溶活性下降，加上血液粘性增加，易引起微血栓形成。

6．血管活性介质在SAP中的变化及作用

AP时，大量细胞因子的产生造成多脏器的损伤，发生瀑布般级联反应，从而对胰腺微循环产生明显的影响。

（1）内皮素（ET）和一氧化氮（NO）  血管细胞可以通过释放血管活性物质调节血管收缩和扩张运动，其中ET与NO起着重要作用。生理条件下ET/NO处于动态平衡，是调节胰腺微循环血流动力学功能和灌注状态的主要决定因素。

ET具有强烈而持久的缩血管作用，ET在人体内有ET-1、ET-2、ET-3三种异构体，均可导致微循环损害、组织损伤和炎症反应，多个实验显示ET-1对胰腺微循环的损害作用最强，而ET-2可引起白细胞介导的炎症反应^[19]。大量ET作用于血管平滑肌受体及冠状动脉，引起胰腺微循环灌注减少，组织缺血，是介导胰腺轻症急性胰腺炎向重症急性胰腺炎转变的恶化因子^[20]。NO是目前所知的一种最强的舒血管介质。许多报道对NO的作用持有不同观点，目前大多数学者认为，低水平的NO改善胰腺微循环障碍，而过量的NO可以引起胰腺组织的低灌注和损伤。二者一旦失衡，就会使胰腺微血管运动失调，引发微循环障碍。因此可以认为ET/ NO比例失调、胰腺血管舒缩调节失衡是AP向SAP发展的个重要促进因素^[21]。

（2）花生四烯酸代谢产物  在环氧合酶代谢途径下，花生四烯酸裂解为TXA₂和PGI₂。TXA₂ 能强烈收缩血管和聚集血小板，可诱导血小板变形、释放反应，引发局部及全身出、凝血障碍，还可促使中性粒细胞活化，释放氧自由基，导致胰腺微血管内皮细胞损伤；而PGI₂是一种强烈的血小板聚集抑制剂及血管扩张剂，是TXA₂的生理拮抗剂，能强烈舒张血管和抑制血小板聚集，抑制白细胞激活，保护溶酶体，防止溶酶体向组织内释放，维持细胞膜稳定性。二者是一对重要的血管张力调节介质，其平衡有利于维持血管和内皮细胞稳定，若平衡失调则会导致胰腺血管运动功能紊乱、微血栓形成和血管闭塞等病理变化，导致AP病情加剧^[22]。

（3）血小板活化因子（PAF）  PAF是由白细胞、血小板、巨噬细胞和血管内皮细胞的细胞膜产生的磷脂类物质。目前PAF影响胰腺微循环的机制还不是十分清楚，研究发现^[23]，PAF对微循环的影响可能表现为：活化血小板，促进血小板凝剂，增加血液粘稠度，血流减慢，血栓形成；通过血管活性作用引起血管扩张、通透性增加，渗出增多；刺激中性粒细胞产生中性粒细胞弹性蛋白酶与自由基，促使白细胞粘附与聚集，等。

（4）P物质  P物质是一种由感觉神经的轴突释放的神经肽物质，主要通过与微血管内皮细胞上的神经激肽I受体(NKI受体)结合发挥其微循环效应。P物质可引起微血管通透性增加，扩张微动脉，诱发微循环血流的双相性变化(开始时为短暂的血流减少，继之血流增加)，并使 ICAM-1的表达和白细胞-内皮细胞相互作用增强，影响淋巴引流、促使水肿形成。

三、结语

微循环障碍在SAP的发生、发展过程中扮演了重要的作用，对其研究也日益深入，但影响微循环的因素不是单一的，如何干预SAP过程中的微循环障碍，及在临床上给予合理的治疗，仍是一个亟待解决的问题。

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